A vueltas con la Genética. Entrega nº 14
Por
Federico Bello Landrove
El mundo de la Genética está en constante evolución. Esta serie de ensayos
pretende ser una aproximación a algunos de los avances y descubrimientos
científicos más recientes en la materia. Al propio tiempo, puede suponer una
actualización del trabajo general presentado en este blog, bajo el título de Lamarck
y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de aleatoriedad de
las mutaciones.
1.
Disfunciones graves del cromosoma Y y cáncer
Partamos de tres afirmaciones, que
confluyen en el estudio que vamos a analizar a nivel de divulgación: 1ª. Como
es sabido, el cromosoma Y es el que marca la diferencia del sexo masculino y el
femenino en humanos. 2ª. En conjunto, la frecuencia y la gravedad de los
cánceres es claramente mayor en hombres que en mujeres. 3ª. El cromosoma Y
tiene un muy reducido número de genes y un tamaño mucho menor que el resto de
los cromosomas (ya se trate del cromosoma sexual X, ya de los autosomas). Las
dos primeras afirmaciones podían hacer suponer que el cromosoma Y tuviera algo
que ver en el peor pronóstico de los varones ante el cáncer. En cambio, la
tercera parecía excluir que ese mínimo cromosoma Y tuviera la suficiente
relevancia genética, como para poder estar en el origen de los fenómenos
cancerosos en humanos del sexo masculino. Pues bien, el trabajo que comentamos
ha probado lo contrario: Como se recoge en el título con que el mismo ha sido
publicado, hay una relación directa entre la sub-regulación extrema del
cromosoma Y, y el riesgo de sufrir cáncer en los varones.
El trabajo -en el que han tenido parte
relevante científicos españoles que trabajan en la barcelonesa Universidad Pompeu
Fabra- ha dado lugar a un extenso artículo publicado en la revista del Journal
of the National Cancer Institute de la Universidad de Oxford[1], y es el resultado de
investigaciones sobre unos 9.000 hombres, afectados de 25 tipos diversos de cáncer,
que padecían, bien la pérdida absoluta del cromosoma Y (en lo sucesivo aludida
como LOY, por sus siglas inglesas), o bien una disminución radical del
funcionamiento de algunos de sus genes (en lo sucesivo, EDY, por las iniciales
en inglés). Voy a exponer el estudio en dos partes, destinadas a lectores con
distinto nivel de interés y conocimientos: En la primera, me atendré al resumen
o conclusiones generales del trabajo, a tenor de la divulgación llevada a cabo
vía agencias de prensa. En la segunda, haré un resumen extenso y de mi propia
elaboración, tras una lectura comprensiva del artículo citado en la nota 1.
***
Los resúmenes periodísticos han contado,
para algunas de sus aseveraciones, con la cooperación de dos de los autores del
trabajo, los profesores Cáceres y González, lo que da a la divulgación un valor
añadido. Me parece que lo más importante de lo reseñado puede esquematizarse
como sigue:
·
Dentro de la normalidad mutacional y/o de los
efectos epigenéticos de ciertos contaminantes -singularmente, el fumar tabaco-,
los hombres pueden sufrir la pérdida total o muy importante de la función de
ciertos genes del cromosoma Y, a causa de su anormal metilación. Si ese
fenómeno (al que llamaremos EDY) se experimenta en ciertos genes del citado
cromosoma -en concreto, seis de ellos-, se experimenta un riesgo tres veces
mayor que la media en sufrir algún tipo de cáncer. Como es lógico, la
frecuencia en experimentar EDY es tanto mayor, cuanto más viejo se sea, pero no
porque la vejez sea una causa de la mutación, sino porque hay más tiempo
para que aquella se produzca.
·
Con o sin previa afectación por EDY, muchos hombres
-aquí sí que ancianos, por lo general- sufren en muchas de sus células y/o
tejidos la pérdida total del cromosoma Y (lo que se llama LOY). Obviamente, esa
pérdida total equivale en cierto modo a una inactivación completa de los genes
cuyo EDY determina el mucho mayor riesgo de padecer de cáncer. Me atrevo a
suponer -aunque no lo haya leído en los textos periodísticos- que la pérdida
del cromosoma Y resultará muy facilitada por su mínimo tamaño, en relación con
la media de los demás cromosomas humanos (¿acortamiento de los telómeros?).
·
El incremento del riesgo de padecer cáncer por EDY o
por LOY es, en promedio, triple que el de quienes tengan el cromosoma Y
perfectamente funcional. Dicho incremento se dispara en ciertos tipos de
cáncer, como en pulmones y riñones, donde puede llegar a ser 30 veces más alto.
De manera gráfica, el profesor Cáceres equipara el riesgo de EDY para el cáncer
de pulmón con el de ser un gran fumador.
·
Entre las consecuencias prácticas de este trabajo, se
señala la de poder utilizar la pérdida o la afectación EDY del cromosoma Y,
como un marcador de riesgo para el probable padecimiento de ciertos tipos de
cáncer, como el colorrectal, en el que -como es sabido- hasta ahora se usa como
indicio analítico la sangre oculta en heces, método que presenta numerosos
casos de falsos positivos, lo cual induce -a su vez- a practicar
biopsias por colonoscopia, que es una técnica invasiva, laboriosa y no exenta
de riesgos.
·
Finalmente, se pone en boca del profesor González la
imponente afirmación de que, lo que en su trabajo se ha concluido acerca del
cáncer, muy probablemente pueda afirmarse también respecto de la enfermedad de
Alzheimer, cuya incidencia es también muy superior en los varones. Lo sostiene
con base en un trabajo de su equipo, cuya publicación promete en un muy próximo
futuro. ¡Lo esperamos ansiosos!
***
Voy ahora con mi personal resumen del
artículo citado en la nota 1, aun a riesgo de reiterar bastantes de las
consideraciones recogidas en el apartado anterior. Creo que aquí encontrarán
los lectores, no solo ciertas ampliaciones notables, sino el apunte de detalles
genéticos y bioquímicos, sobre los que luego puedan profundizar. Voy con ello.
·
El estudio de los autores[2] se ha hecho sobre una
muestra de nueve mil pacientes, en los que han confirmado la conexión de
veinticinco tipos de cáncer que padecían con la pérdida del cromosoma Y (LOY) o
con la severa disminución de función de algunos de sus genes (EDY). Podría
parecer que LOY o EDY no tenían por qué tener tan gran relevancia, habida
cuenta de que los genes de riesgo también se hallan en el cromosoma X. Pero la sorpresa
ha sido constatar que, en los afectados por EDY o LOY, los genes homólogos
del cromosoma X pierden también su función por mutación de manera mucho más
frecuente de lo que se produce en mujeres. En consecuencia, diríamos que no hay
recambio muchas veces a la pérdida o grave disfunción del cromosoma Y.
·
También se ha constatado que EDY tiende a acabar en
LOY, afirmación que debe ser objeto de dos salvedades: 1ª. La proclividad
cancerosa ya existe en la fase EDY, sin necesidad de que esta desemboque en
LOY. 2ª. EDY no tiene que ver con el envejecimiento (es decir, con la edad del
varón), a diferencia de lo que acaece con LOY, que es insólito en personas que
no sean ancianas.
·
En cuanto a la predisposición a sufrir EDY o LOY, los
autores sostienen, sin plena seguridad, que tiene componentes genéticos, pero
también pueden influir factores ambientales, tales como el tabaco y la
contaminación del aire. Una vez más, nos hallaríamos ante un proceso genético con
influencia epigenética.
·
En lo referente al mecanismo cancerígeno, tanto EDY
como LOY provocan la alteración del mecanismo inhibidor de la tirosina y las
quinasas (o cinasas) por el gen EGFR. Evidencia de ello hay en el éxito terapéutico de los
fármacos inhibidores de la proteína EGFR, responsable del crecimiento y la
multiplicación celular.
·
En cuanto a los genes del cromosoma Y cuya pérdida de
función es más relevante, se señalan seis, cuyos nombres son: DDX3Y, EIF1AY,
KDM5D, RPS4Y1, UTY y ZFY; todos ellos son probables elementos reguladores de la
región no recombinante del cromosoma Y, que codifican proteínas con importantes
funciones reguladoras del ciclo celular: helicasa, iniciación de la traslación,
desmetilación de histonas, activación transcripcional y unión del pre rRNA con
las proteínas ribosómicas. Quiere decirse que está plenamente justificado que
la grave disfunción o pérdida de dichos genes pueda tener incidencia en el
riesgo de padecer alguna forma de cáncer.
·
Me parece curioso señalar que las alteraciones en la
metilación que causan EDY pueden resultar cancerígenas, tanto si son
hipometilaciones (en los genes SRY y EGFR, por ejemplo), como si se trata de
hipermetilaciones (en KDM5D, EIF1AY y SOX4, por ejemplo). Supongo que ello
tendrá que ver con la función de cada gen y su efecto en el crecimiento y
proliferación celular, que unas veces resultarán propiciadas por su disminución
funcional (hipermetilación) y, en otras, por su excesiva activación
(hipometilación).
·
También es de destacar que, aunque EDY y LOY propicien
muy numerosas clases de cáncer, no parecen tener que ver con algunas de ellas,
como el mieloma y otras leucemias, linfomas, neuroblastomas y cáncer de
próstata.
·
Los autores consideran que, en el futuro, habrá que
aclarar qué factores ambientales pueden estar detrás de EDY (además de los
evidentes: tabaco, aire contaminado, incremento de la edad) y de LOY
(envejecimiento); todo ello, en la línea de otros muchos casos de metilación
alterada.
·
Hoy por hoy, dichos autores consideran aconsejable
emplear predictores cancerosos basados en la metilación alterada generadora de
EDY, en lugar de otras técnicas de diagnóstico menos eficaces o más invasivas.
2.
Metástasis del cáncer colorrectal y proteína L1CAM
El trabajo sobre el que voy a tratar[3] ha
tenido al profesor Joan Massagué como uno de sus directores -si no el mayor de
ellos-, trabajando en el seno de una institución neoyorquina, el Sloan
Kettering Cancer Center, de la que es Director desde el año 2013. Ello ha
permitido una amplia divulgación del estudio en España, incluyendo entrevistas
telefónicas con el profesor Massagué. Siguiendo, pues, el método del capítulo
precedente, expondré primero un resumen de lo reseñado por los medios
informativos, para desarrollar seguidamente un compendio de elaboración propia,
acerca del artículo citado en la nota 3.
***
·
Si, desde el
punto de vista de las alteraciones genéticas, las células responsables de las
metástasis proceden de las tumorales iniciales -con las que comparten las
mutaciones y otras alteraciones-, lo cierto es que para tener éxito en su
diseminación por vía sanguínea o linfática, y en su fijación en otros órganos o
tejidos somáticos -formando nuevos tumores-, actúan mediante la reactivación de
genes que no están mutados, pero que permanecían hasta entonces inactivos. Esto
sucede, en lo que a este estudio respecta, con la amplia producción de la
proteína L1CAM por el gen del mismo nombre -que radica en el cromosoma X-, la
cual será el desencadenante de un complejo proceso, que concluirá con la
implantación efectiva de células tumorales en lugares del cuerpo distintos del
de su origen.
·
El objetivo
terapéutico de estudios como el presente es entender el mecanismo del éxito de
la metástasis, habida cuenta de que es prácticamente imposible eliminar todas
las células residuales de un tumor extirpado y de que, aunque las metástasis
exitosas son proporcionalmente mínimas (seguramente, menos del 1% de
todas las células que emprenden su éxodo y la intentan), son muchos los
pacientes que sufren y mueren por las muy pocas que prosperan[4]. Todo lo
que sirva para prevenir las metástasis -como lo es el conocer su mecanismo de
acción- tiene una superlativa importancia para los pacientes cancerosos y para
los facultativos que los apoyan.
·
El artículo que
comentamos tiene una prehistoria: la fundada opinión del profesor Harold
Dvorak[5] quien,
en los años de 1980, reconoció en todo tumor una herida que permanecía
indefinidamente abierta. De esa intuición ha nacido con el tiempo la convicción
de que las células de metástasis hackean un mecanismo de reparación
natural de las heridas por el cuerpo humano, y lo utilizan para implantarse en
determinado tejido e iniciar en él la extensión de un cáncer, tal vez ya
extirpado en origen. Y es que, en efecto, tanto las células que procuran el cierre
de una herida, como las que intentan la metástasis, segregan masivamente[6] la
proteína L1CAM, que favorece la adhesión entre células y permite sellar las
heridas…, cuando es rectamente empleada. En cambio, las células cancerosas en
trance de migración segregarán L1CAM en situación de estrés, cuando hayan
logrado salir de los vasos sanguíneos o linfáticos, en vías de echar raíces y
comenzar a crecer en su nueva ubicación.
·
Gracias a la
constatación de la gran producción de la proteína L1CAM por las células de
metástasis, así como a la determinación de los efectos directos y colaterales
que la misma origina, podemos estar en condiciones de responder preventivamente
con fármacos inhibidores de la producción de dicha proteína, con el lógico
cuidado para no dañar en exceso la secreción correcta de la misma por
células no cancerosas: Por ejemplo, este estudio comprobó en ratones, a los que
se les había provocado colitis, cómo se requería de L1CAM para reparar las
heridas intestinales subsiguientes.
***
Pasando a hacer la lectura del artículo
citado en la nota 3, he confeccionado un resumen del mismo -en parte
coincidente con ideas ya aportadas en el apartado anterior-, que es el
siguiente:
·
Hoy el cáncer
mata más por las metástasis que por los tumores iniciales. Y es que resulta
imposible acabar con todas las células tumorales migrantes las cuales, por otra
parte, solo en algunas ocasiones logran implantarse en otros órganos del
cuerpo, pues tienen que superar en su viaje grandes dificultades
físicas, por no hablar de la reacción destructiva por el sistema inmunológico.
En efecto, la implantación de las células cancerosas migrantes es antinatural[7], pues
simula un fenómeno completamente diferente, cual es la reacción tisular ante
las heridas, siendo así que los células tumorales migrantes tratan de
infiltrarse en un tejido intacto. Pero lo cierto es que numerosas metástasis
triunfan y en ellas se ha constatado que un punto en común es el de que las
migrantes tumorales han activado su gen L1CAM del cromosoma X, a fin de
producir en altas cantidades la proteína homónima. ¿Y qué relación hay entre
esa proteína y el posible éxito de la infiltración metastásica?
·
La respuesta está
en que dicha proteína es generada por las células tisulares sanas -entre
otras, las de los epitelios de los órganos- cuando se ha producido en sus
inmediaciones una herida que es menester cerrar. L1CAM, en efecto, es una
molécula proteica responsable, entre otras cosas, de la adhesión de unas
células a otras, con el fin de cicatrizar las heridas abiertas. En cambio, la
secreción de L1CAM por las células tumorales migrantes persigue emplear análogo
mecanismo, no para cerrar heridas inexistentes, sino para insertarse en el
tejido sano, como si estuviesen llamadas a sanarlo. El trabajo que resumo ha
constatado, en muchos miles de pacientes con muchas variedades de cáncer, que
las células metastásicas se comportan siempre -en lo que se sabe- de esa misma
forma -segregando L1CAM a nivel alto-. En consecuencia, retener o bloquear la
producción de esa proteína podría ser una buena forma de prevenir metástasis en
enfermos cancerosos.
·
Complementariamente,
el trabajo ha precisado la relación de los efectos de la proteína L1CAM con los
de otras moléculas proteicas, cuya acción se solapa o ayuda al proceso exitoso
de la metástasis. Tal sucede con LGR5, un receptor proteico codificado por el
gen homónimo del cromosoma 12, y que se ha encontrado bien establecido en zonas
tisulares ricas en células multipotentes. También acaece lo propio con YAP,
mutación de un solo nucleótido en el cromosoma Y, factor de transcripción que,
por lo demás, es frecuente en ciertos grupos étnicos del Este de Asia y de
África. O con el factor de transcripción MRTF -un factor relacionado con la
miocardina y con el factor SRF de respuesta al suero-, que es iniciador del
desarrollo del músculo de fibra lisa, pero también un conocido interviniente en
el proceso de transcripción de genes en células cancerosas -como las del
melanoma, por ejemplo-.
·
Adicionalmente,
el proceso de metástasis lesiona la integridad del epitelio tisular. Para ello,
interfiere en la acción de las moléculas de E-Cadherina, las cuales preservan
la adhesión intercelular. En efecto, como ya se demostró con otra proteína -la
SNAI1, codificada en un gen del cromosoma 20-, la L1CAM es capaz de inhibir la
producción de E-Cadherina, permitiendo con ello que se pierdan las
características epiteliales y se confiera una inusitada movilidad a las
células, que deberían permanecer adheridas entre sí[8]. La
producción de L1CAM también afecta a la acción del gen REST, del cromosoma 4,
que codifica el factor llamado REST o NRSF, un represor transcripcional de
positivo efecto anticanceroso. Está comprobado que la versión truncada de REST
favorece la aparición de cáncer y de otras enfermedades.
·
Una consideración
cierra dubitativamente el trabajo: No se sabe por qué, en las células
cancerosas metastásicas, se activa, sin más, la producción de L1CAM, que en las
células normales es nula o muy baja, salvo que sea preciso cerrar heridas -como
se ha constatado en ratones con heridas intestinales, secuela de colitis-.
Pienso que, como punto de partida, un epigenetista señalaría que, detrás de esa
activación de un gen dormido, está el estrés de unas células que,
tras vagar por la sangre o la linfa, aspiran a implantarse y crecer. Todas las
células pueden sufrir estrés, tanto las beneficiosas para el organismo, como
las letales; y todas buscan fórmulas para sobrevivir y prosperar, nos guste
ello, o no.
3. Un estudio grande sobre la genética del
autismo
En este blog, dentro de la
serie A vueltas con la Genética, vengo dedicando una atención especial a
los temas relacionados con el autismo[9], por
diversas razones, entre las que se encuentran la notable incidencia en la
población de dicho espectro de trastornos y los considerables avances -y
discrepancias- que se hallan en la materia. Por ello, me parece obligado
realizar una extensa alusión y resumen de un artículo aparecido muy
recientemente sobre el tema en la revista Cell[10], al que
califico de grande desde varios puntos de vista, como el tamaño de las
muestras analizadas, el número de investigadores involucrados y la propia
extensión del trabajo. Más dudas me ofrece que, además de ser un trabajo
grande, sea un gran trabajo. En cualquier caso, se constituye en el
trabajo de referencia en materia de Genética y trastornos del espectro
autista (en lo sucesivo, TEA[11]), hasta
que aparezca otro estudio mejor y más extenso, cosa que es deseable que suceda
en un futuro muy próximo.
Como en los dos capítulos anteriores,
desarrollaré el tema de este en dos partes. La primera será una revisión de lo
que los medios informativos especializados han escrito sobre este artículo. La
segunda -bastante más extensa- será el resumen que he realizado de manera
personal, tras leer detenidamente el artículo.
***
En el trabajo han participado más de 50
centros de investigación de todo el mundo, analizando unas 35.500 muestras de
participantes en el estudio, de los que casi 12.000 eran autistas; todo lo cual
supone la cohorte de secuenciación más grande, hasta la fecha. El resultado
más impactante ha sido el de encontrar 102 genes asociados con el riesgo de
TEA, de los que 30 nunca hasta ahora se habían relacionado, ni con el TEA, ni
con otros trastornos del neurodesarrollo, como el retraso en el desarrollo, la
epilepsia o la discapacidad intelectual.
De esos 102 genes asociados al TEA, 53
mostraron frecuencias claramente más altas en individuos con TEA, en tanto que
otros 49 mostraron frecuencia más elevada en sujetos que tenían retraso grave
del neurodesarrollo (en sus siglas inglesas, NDD, que emplearemos en este
resumen, al no haber una versión acróstica española bien establecida). Eso no
quiere decir que este último grupo de genes sea irrelevante a los efectos del
TEA, dada la frecuencia con que se presentan trastornos simultáneos del
espectro autista y del neurodesarrollo (los llamados casos TEANDD, fusionando
las siglas de ambos trastornos).
Según la función que cumplen los 102 genes
relacionados con TEA, la mayoría, 58, están involucrados en la regulación de la
expresión génica (en siglas inglesas, GER) y 24 lo están en la comunicación
neuronal (NC, en acróstico inglés). Todos ellos se expresan en una etapa de
desarrollo temprano del cerebro, aunque los genes relacionados con el complejo
TEANDD presentan un sesgo prenatal mayor que los vinculados solo con el TEA.
Así mismo, los genes implicados en la comunicación neuronal (NC) tienen un
sesgo posnatal mayor que los relacionados con la regulación de la expresión
génica (GER), teniendo su momento álgido de expresión en el desarrollo fetal
tardío y en la primera infancia.
Los resultados de este trabajo están en
consonancia con los de estudios anteriores, en un doble sentido: 1º. Cuanto más
temprana es la expresión de los genes alterados, más grave es el fenotipo. 2º.
El fenotipo TEANDD es más grave que el TEA puro.
En conjunto, de todas las variedades o
mutaciones génicas que este trabajo ha considerado como probables agentes
causantes de TEA, las más abundantes, con notable diferencia, son, bien las
variantes genéticas raras heredadas de los progenitores, bien las
producidas de novo, es decir, que no se han adquirido por herencia.
***
Pasando
ahora a mi personal resumen del artículo citado en la nota 10 -que
inevitablemente repetirá hechos y conceptos ya recogidos en el apartado
anterior-, hay que reseñar que se trata del mayor estudio hasta ahora sobre el
tema: 35.500 muestras, entre las cuales, los genomas completos de unos 12.000
autistas de todo el mundo. Los autores afirman haber encontrado hasta 102 genes
que indudablemente tienen que ver con TEA[12], muchos
de ellos no identificados previamente como tales. La mayoría de esos genes se
expresan y enriquecen desde tempranos momentos del desarrollo, en linajes
neuronales de excitación o de inhibición. La mayor parte de tales genes afectan
de forma muy importante a todo el desarrollo neurológico temprano, mientras
otros son más específicos de TEA.
La investigación desarrollada pretende
también examinar cómo actúan sobre TEA las distintas influencias de esos genes,
en comparación con cómo lo hacen con otros desórdenes del desarrollo: 49 de
estos genes son comunes a TEA y a otros trastornos, mientras 53 afectan
fundamentalmente a los individuos con TEA. Sobre estas bases, el artículo
resumido ha permitido confirmar los resultados de otros trabajos anteriores.
Por ejemplo, se confirma que las variantes
hereditarias raras y de novo aparecen con notable abundancia en las
alteraciones de esos genes de riesgo, aunque no esté claro cuándo ocurre en
efecto la aparición de TEA, ni en qué células. Con todo, este artículo parece
sentar tres bases al respecto: 1ª. El momento parece ser de la mitad del
embarazo, en adelante. 2ª. Esas variantes genéticas afectan a la comunicación
neuronal (NC) y a la regulación de la expresión génica (GER). 3ª. Demuestran
que esas dos funciones, NC y GER, son separables.
También se acepta por este trabajo la
consideración de otros anteriores, en lo referente a la asociación de TEA con
la fecundidad reducida[13], lo que
hace que las variaciones genéticas proclives a TEA estén fuertemente sujetas a
selección natural, no siendo de suponer que duren varias generaciones.
Seguramente sea esa la razón por la cual las mutaciones de novo tienen
tan frecuente incidencia en TEA, comparada con su proporción en otras
enfermedades.
Igualmente, el artículo constata y da por
buena la mayor frecuencia de TEA en varones, así como el modelo explicativo
denominado del efecto protector del sexo femenino. De todas formas, se
ha apreciado una notable incidencia de los genes mutados entre los que se
ubican en el cromosoma X, lo que también puede provocar diferencias entre
sexos, aunque los rasgos perjudiciales parecen ser de tipo recesivo.
De los 60 genes relacionados con TEA, que
los autores afirman haber diagnosticado como tales de forma pionera, treinta de
ellos presentan la sorprendente cualidad de no haberse constatado antes su
implicación en enfermedades autosómicas dominantes del neurodesarrollo -tales
como TEA, retraso en el desarrollo, epilepsia y discapacidad intelectual-. Así,
solo la esquizofrenia y el bajo rendimiento intelectual educativo tienen una
clara correlación con los genes que ahora se ha visto que están vinculados con
TEA. En cambio, TEA comparte con los NDD (siglas de los trastornos
neuroevolutivos con retraso del neurodesarrollo) la escasa heredabilidad y la
frecuente aparición de novo de las variantes o mutaciones mórbidas. No
podía ser de otro modo, habida cuenta de que entre un 30% y un 50% de pacientes
padecen ambos tipos de trastornos, TEA y NDD: son los casos conocidos como
TEANDD.
Por lo mismo, es obvio que TEA y NDD
compartirán frecuentemente las mismas variantes génicas, aunque no en todos los
casos, ni en la misma proporción. Los autores calculan que, de los 102 genes
examinados, hay 53 propios de TEA, mientras que 49 son compartidos con
NDD[14].
Como muestra del papel más o menos
relevante de las diversas variantes disfuncionales de esos genes, se toman dos
variables alteradas: el retraso en empezar a andar y el menor cociente
intelectual (en siglas, IQ). Con las correspondientes campanas de Gauss,
los autores exponen la distribución normal de las relaciones entre variantes y
síntomas[15].
Parece claro que los efectos mórbidos correlacionados son múltiples, no
afectando la alteración génica solo a los procesos cognitivos.
Volviendo atrás, se insiste en que los
mayores grupos funcionales de genes relacionados con TEA están ligados, bien a
la regulación de la expresión génica -un total de 58-, bien a la comunicación
neuronal -un total de 24-. Su presencia es abundante en 11 de las 13 regiones
cerebrales, sobre todo, en el córtex -hasta 30 genes alterados- y en los
hemisferios cerebelosos -48 genes mutados-. Se confirman los estudios
anteriormente realizados sobre cerebros muertos, en el sentido de encontrar en
la microglía expresión de desregulación génica, pero la presencia mayor de los
genes de riesgo del TEA solo se da en las neuronas.
Se observa que la expresión de cada gen
alterado suele ser mayor en el estadio prenatal que en el posnatal, aunque ello
depende de cada gen y de su función. Los más tardíos en expresarse son los
relativos a la comunicación neuronal, que también se expresan a lo largo de la
infancia. De todas formas, la media cronológica es que se expresen en la
segunda parte del embarazo, según antes ya se dijo.
En la Discusión del artículo
-página 12 del mismo-, se insiste en la importancia de la partición entre genes
propios de TEA y los compartidos entre TEA y NDD, en un triple sentido: 1º. Son
más severos los síntomas ligados al segundo grupo de esos genes. 2º. La
herencia juega un papel menor en el segundo grupo que en el primero. 3º. Hay
una fuerte selección negativa de las variantes de los genes del segundo grupo,
frente a la modesta presión selectiva de los del primero. De todos modos
-confiesan los autores- harán falta nuevos y más amplios estudios para sacar
conclusiones sobre todo esto.
También habrá que investigar mucho más
para definir de una vez las causas de la aparición de TEA, que puede depender
no solo de las variantes genéticas, sino de la migración celular y del
desarrollo neurológico -por ejemplo, del número de neuronas de ciertos tipos en
determinadas zonas del cerebro[16]-.
Finalmente, estudios adicionales también deberán aplicarse a establecer las
relaciones y convergencias entre los genes de riesgo, para llegar así a
entender la neurobiología del desarrollo que subyace bajo el fenotipo de TEA.
[1]
Alejandro Cáceres, Aina Jene, Tonu Esko, Luis A. Pérez-Jurado, Juan R.
González, Extreme down-regulation of chromosome Y and cancer risk in men,
JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Oxford University Press; published:
07 January 2020 (19 páginas, más las imágenes complementarias).
[2] Han trabajado bajo los auspicios de la
Universidad Pompeu Fabra de Barcelona (Instituto de Salud Global
barcelonés), de la Universidad australiana de Adelaida y del Centro Genómico de
Estonia.
[3]
Karuna Ganesh et al., L1CAM defines the regenerative origin of
metastasis-initiating cells in colorectal cancer, Nature Cancer, volume 1,
pages 28-45 (2020); published: 13 January 2020. El total de autores del
artículo es de veintiuno, figurando en último lugar Joan Massagué. Una amplia
recensión del trabajo puede hallarse en la citada revista y número, pp. 22-24,
a cargo de Gloria Pascual y Salvador A. Benitah, con el título de: L1CAM
links regeneration to metastasis.
[4]
Se calcula que actualmente (2020) el 90% de los pacientes que mueren de cáncer
no lo hacen a causa del tumor inicial, sino de sus metástasis.
[5] Harold
Fisher Dvorak (Milwaukee, 1937), gran patólogo, cancerólogo e investigador
vascular.
[6]
Las células metastásicas pasan, en su momento, de un estado de producción baja
de L1CAM, a otro de alta producción, llamados respectivamente L1CAMlow y
L1CAMhigh.
[7]
Como señala el profesor Massagué, puede entenderse la metástasis como la
regeneración del tejido equivocado -el tumor- en el lugar equivocado -órganos
vitales distantes del inicial-.
[8]
La adhesión intercelular solo debe quebrarse naturalmente cuando el tejido ha
de crecer o regenerarse. Tal sucede durante el desarrollo embrionario, o para
el cierre de las heridas.
[9]
Véanse las entregas números 7 y 12 de A vueltas con la Genética,
dedicadas monográficamente a Notas sobre el autismo.
[10]
F. Kyle Satterstrom et al., Large-scale exome sequencing study implicates
both developmental and functional changes in the neurobiology of autism, Cell
180, February 6, 2020, pp. 1-17 & e1-e15. El número total de autores del
trabajo es de 37 individuos y dos instituciones.
[11] Sabido
es que las siglas equivalentes en inglés son ASD, que son las empleadas en el
artículo original.
[12]
Como es natural, no ofrezco la lista de esos 102 genes, remitiéndome a la
página 5, figura 2, del artículo citado en la nota 10, donde encontrarán los
nombres de los ciento dos genes cuya alteración afecta al TEA, con su
respectiva frecuencia y el autosoma humano en que se encuentran.
[13]
Entiendo que habría que discriminar lo que haya de espontáneo en esa
fecundidad reducida y lo que se deba a una postura eugenésica de los
progenitores.
[14]
Véase la lista y frecuencia de genes de esos dos grupos en el artículo
citado en la nota 10, página 8, figura 4.
[15] Véase también para ello el lugar citado en la
nota 14.
[16]
Siendo obvio que TEA supone un balance mórbido del binomio
excitación/inhibición, puede ser clave el número de neuronas que cumplan en
cada región del cerebro esas dos funciones, que en una persona sana deben
contrabalancearse. Hago notar que no sé si es correcto que el artículo se
refiera solo al cerebro, omitiendo la alusión al cerebelo, donde también se han
hallado numerosos genes mutados de los vinculados con TEA.
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