LAMARCK Y DARWIN SE UNEN: REVISIÓN GENERAL DE LA DOCTRINA EN MATERIA DE ALEATORIEDAD DE LAS MUTACIONES.

LAMARCK Y DARWIN SE UNEN.

REVISIÓN GENERAL DE LA DOCTRINA EN MATERIA DE ALEATORIEDAD DE LAS MUTACIONES: ESTADO DE LA CUESTIÓN

Dr. Federico Bello Landrove[1]

Salamanca (España), julio de 2017

     El presente artículo es fruto de un esfuerzo personal, desarrollado entre enero de 2016 y julio de 2017, bajo la amable y altruista orientación del Catedrático de Genética y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca, Profesor Doctor Don Rogelio González Sarmiento, quien lo ha valorado expresa e informalmente como "trabajo excelente; trabajo enorme de revisión bibliográfica y puesta al día y, sobre todo, de reflexión sobre el tema de la mutación".

     Nota. Las únicas abreviaturas que se emplean profusamente en el texto son estas dos: TSE (Teoría Sintética de la Evolución) y TE (transposones o Transposable Elements).

RESUMEN o ABSTRACT

     En la línea de la tradición darwinista, la Teoría Sintética de la Evolución (TSE) no ha abdicado hasta ahora del principio fundamental de que todas las mutaciones son aleatorias, tanto en su aparición, como en sus efectos. El autor ha realizado una revisión de investigaciones y estudios contemporáneos en materias tales, como la conexión de las mutaciones con los cambios epigenéticos, la frecuencia mutacional en situaciones de alteración ambiental, la existencia y eficacia de mecanismos mutágenos de respuesta al estrés, la especificidad y reversibilidad de las mutaciones, o la vía de ida y vuelta que lleva de la dominancia a la recesividad en las mutaciones. La conclusión de la revisión es clara: A estas alturas del conocimiento genético, no puede aceptarse empíricamente que las mutaciones sean fruto exclusivamente del error o del azar y, si la TSE insiste en esa afirmación, se halla en pugna con los conocimientos adquiridos en las últimas décadas.

INTRODUCCIÓN

     La brillante y fructífera historia de la Teoría Sintética de la Evolución (TSE) así como el hecho, generalmente reconocido, de que sigue siendo la única teoría científica global en Genética, parece tener una doble consecuencia indeseable. De una parte, muchos de los autores que se adscriben a dicha Teoría insisten en no admitir excepción o paliativo alguno en materias tan básicas y debatidas, como el carácter aleatorio de todas las mutaciones, o el carácter gradual de toda la Evolución ^{(1 - 4)}. De otra parte, dentro del razonable conservadurismo de los científicos, no se ha producido un enfrentamiento frontal de los muchos estudiosos que no admiten ya los absolutos de la TSE con los estrictos mantenedores de esta, por no creerse aún en condiciones de ofrecer una teoría general alternativa.

     Con todo, la Genética ha progresado de modo enorme durante el periodo -sin duda, muy largo- en que se ha resguardado filosóficamente bajo el paradigma del Neodarwinismo. Las investigaciones han aportado un inmenso caudal de datos que se han ido alejando de la radicalidad de algunos principios teóricos de la TSE ⁽⁵⁾. Ciertamente, ese progreso no ha sido siempre suficiente ni unívoco, pero sí parece lo bastante claro y abundante como para preguntarnos si la Ciencia genética no conforma ya un cuerpo, cuya forma y tamaño no admiten el vestido doctrinal tejido a mediados del siglo XX. En concreto, se trata de hacer una revisión extensa -la exhaustividad es imposible, para un campo tan amplio- de la siguiente aseveración, probablemente inexacta: todas las mutaciones son fruto del azar, la casualidad y el error, no la consecuencia de factores medioambientales generadores de situaciones de necesidad o estrés en los organismos vivos.

     Puede parecer discutible una revisión del paradigma genético centrada en las mutaciones, habida cuenta de la valoración decreciente que viene dándose a las mismas a la hora de explicar la aparición de nuevos rasgos fenotípicos. Conocemos y compartimos este punto de vista de la Genética contemporánea. No obstante, hemos juzgado esencial el sujetarnos a la cuestión mutacional en el presente trabajo, con un doble objetivo: 1º. Abordar el núcleo duro de la teoría neodarwinista, que parece no sentirse afectada ni concernida cuando aparecen constantes y sustanciales evidencias de cambio individual y evolutivo, pero que no tienen reflejo -al menos, inicial- en el ADN.  2º. Para eludir toda polémica sobre la herencia de los cambios fenotípicos, basada en la negación de efectos evolutivos a cualquier cambio o alteración que no tenga reflejo estrictamente génico en la línea germinal (barrera Weismann) (no obstante, ver ⁽⁶⁾).

     Es posible que, del contenido y solidez de la respuesta a tal revisión pueda inferirse alguna consecuencia, respecto al tipo de paradigma teórico que haya que asumir en la Genética del siglo XXI, si es que ya no sirve el de la TSE. Pero llegar a este extremo es algo que excede de la finalidad de este trabajo.

MÉTODO Y SISTEMÁTICA

     Dado el objetivo de este artículo, he trabajado sobre una amplia bibliografía, que se enumera al final del mismo, con especial resalte de aquellos trabajos que me han resultado más relevantes. Dicha bibliografía se ha procurado que corresponda a fechas recientes, para poder ofrecer un estado de la cuestión actualizado.

     Tras haber fijado, con algunas lecturas básicas, los puntos fundamentales a desarrollar en materia de mutaciones, he procedido a elaborar un esquema u orden lógico de la exposición, a fin de tratar un número suficiente de temas con la debida continuidad. En ocasiones, he visto la conveniencia de introducir, como excurso, las réplicas que vienen siendo dadas por las teorías -no solo la TSE- que parecen no aceptar las consecuencias generales a que los genetistas van llegando. En esos casos, he juzgado positivo establecer una especie de diálogo o polémica, para reforzar el punto de vista más aceptado o, en su caso, matizarlo o reducir su alcance.

     El orden expositivo que de dicho método ha brotado, y al que se ajusta la exposición de mi tarea de Revisión Doctrinal, es el siguiente:

1.      De manera perfectamente razonable, la doctrina que estudia la frecuencia y efectos de las mutaciones ha entendido que en aquella y en estos hay que investigar si están ligados a situaciones de necesidad (estrés) en los organismos. Este apartado presenta un carácter ampliamente cuantitativo, al analizar los estados de plus mutación, expresión que he acuñado para evitar la más ambiciosa e imprecisa de hipermutación.

2.      Suponiendo -a tenor de lo que resulte del punto anterior- que el estrés desencadene la aplicación de mecanismos mutágenos evolutivos y preexistentes y, en su consecuencia, de mutaciones que exceden de la ratio casual, será necesario indagar si todo ello supone una respuesta aleatoria y ciega ante una situación genéricamente estresante, o bien acaba produciendo una respuesta específica frente al tipo de estrés que se esté experimentando.

Parece lógico intuir -pero habrá que comprobarlo- que la respuesta general antiestrés y las respuestas particulares actúen de modo sucesivo, siguiendo un proceso progresivamente más específico y concreto.

3.      La importancia, cada vez mayor, que la Genética contemporánea viene concediendo a los transposones (TE) nos ha aconsejado dedicar un apartado del trabajo a indagar si esta peculiar forma de mutación constituye, o no, una posible respuesta específica al estrés y al cambio medioambiental.

4.      Estando los cambios epigenéticos indudablemente vinculados a las exigencias vitales de los organismos y, por ende, a las alteraciones del medio ambiente y al estrés que estas producen, la inducción de mutaciones por medios epigenéticos vincula indirectamente a aquella con una causalidad objetiva. La exposición se reconduce a un silogismo: Si el ambiente incide en la Epigenética, y esta incide en las mutaciones genéticas, entonces el ambiente incide en las mutaciones.

En consecuencia, se impone revisar la bibliografía sobre conexión entre cambios epigenéticos y mutaciones.

5.      Con carácter complementario, habrá que preguntarse si la reversibilidad de las mutaciones existe y si está relacionada, o no, con el retorno del medio ambiente a su situación original. Si así fuere, reforzaría de manera sustancial lo expuesto en el apartado anterior.

6.      El apartado siguiente de mi exposición está dedicado a revisar el estado de la cuestión en materia de dominancia y recesividad de las mutaciones, así como de las causas y alcance de las mismas. Muy en particular, resulta esclarecedor abordar la doctrina existente sobre el paso de las mutaciones recesivas a dominantes, y viceversa, por indudables razones metabólicas, pero también ligadas con la utilidad (viabilidad) para los organismos y su instauración en las poblaciones.

Este punto me parece fundamental, como respuesta, no solo al carácter ciego de las mutaciones, sostenido por la TSE, sino a la consideración reduccionista de la ciencia, como mera búsqueda de respuestas al qué y al cómo de los fenómenos, juzgando acientífico preguntarse por las finalidades (para qué), tan ligadas, por otra parte, al análisis de las causas (o porqués).

7.      La TSE de la evolución -y no solo ella: suele ser un tópico de los creacionistas- ha contraatacado frente a la hipótesis estrés - mutación, con la consideración de que las mutaciones son en su gran mayoría inocuas, neutrales o deletéreas. Consideramos que se trata de una crítica esencialmente filosófica, que no puede imponerse a evidencias empíricas contrarias. No obstante, he juzgado acertado no pasar de largo por ella y hacer una revisión del estado de la doctrina, en lo relativo a la probable existencia de diversos mecanismos evolutivos para paliar los efectos negativos de la plus mutación, si esta fuese indiscriminada.

Entramos aquí en el campo del balance de resultados, es decir, del equilibrio de beneficios y perjuicios que puede asumirse desde un punto de vista biológico.

REVISIÓN DOCTRINAL

1.    INCREMENTO DE LAS TASAS MUTACIONALES, POR EFECTO DE LOS CAMBIOS AMBIENTALES: EL ESTRÉS MUTÁGENO.

1.1.        General aceptación de esta aseveración.

     A estas alturas de la investigación genética, se ha generalizado la aceptación del siguiente dato, formulado de manera más o menos parecida a esta: La tasa mutacional de los seres vivos experimenta un notable incremento, cuando los mismos sufren el estrés derivado del cambio ambiental. Llamarlo hipermutación puede resultar equívoco, así conceptual como cuantitativamente. De tener que acoger un vocablo identificativo, este podría ser el de plus mutación. Entre los artículos que asumen un tratamiento general de este hecho, pueden citarse los recogidos en la siguiente llamada: ^{(7 - 14)}. En estos trabajos, y en otros muchos que seguidamente se irán citando, hallamos importantes matices o desarrollos, sin apartarse de una misma línea: que la mutación al modo darwinista (fruto del azar y el error) tiene que completarse con la que es fruto de la necesidad de responder a los cambios, tratando de conseguir la adaptación a los mismos. Veamos algunos de esos desarrollos o matices, antes aludidos:

-          Tan verdad como que los cambios ambientales ocasionan incrementos de la tasa mutacional, es lo contrario, es decir, que las mutaciones descienden a niveles mínimos cuando los organismos han logrado una buena adaptación a ambientes muy estables ⁽¹⁵⁾.

-          Dentro de ciertos límites y con posibles excepciones, existe una relación directa entre la gravedad del estrés y el incremento de la tasa mutacional: en general, a mayor estrés, mayor incremento de las mutaciones ⁽¹⁰⁾.

-          No puede sostenerse en términos concretos que el aumento de la tasa mutacional por estrés suponga siempre lograr una mejor adaptación. Las mutaciones fruto del estrés (tanto más, si es grave y brusco) pueden tomar el camino deletéreo o patológico, que ha sido estudiado, por ejemplo, en relación con el cáncer ^{(16, 17)}, con las alteraciones genéticas en Arabidopsis ⁽¹⁸⁾ o, de modo general, en las radiaciones ⁽¹⁴⁾.

-          No todas las especies reaccionan al mismo nivel cuantitativo, cuando del incremento de la tasa mutacional se trata. Por razones obvias (sencillez organizativa, altísimo número de las poblaciones, rapidez de la reproducción), son los microbios quienes están a la cabeza de la plus mutación y de los estudios de la misma ^{(19 - 26)}. No obstante, las investigaciones confirman los aumentos de mutaciones por cambios ambientales en otros organismos, como las levaduras ⁽⁹⁾, insectos (Drosophila) ⁽¹¹⁾, en mamíferos en general ^(17,27) y hasta en humanos ⁽¹²⁾.  La conservación y generalización en todo el árbol de la vida de los procesos y mecanismos de plus mutación ⁽²⁸⁾ llevan a asumir como general la mutagénesis ambiental, aunque no deje de haber dudas, hasta tanto se haga una comprobación exhaustiva ⁽²⁹⁾.

-          En las plantas suele ser aceptada con mayor facilidad la plus mutación, como forma evolutiva de adaptación a ambientes en cambio ^(18,30). A mayores, la hibridación y la poliploidía están ampliamente generalizadas, con efectos similares ⁽¹⁸⁾. Con todo, se advierte del riesgo de confundir mutaciones y epimutaciones, habida cuenta de su semejanza de efectos y de la obvia mayor frecuencia de estas últimas ^(31,32).

1.2.        Mecanismos de producción.

     El mayor progreso para consolidar el argumento de la plus mutación a nivel empírico y general ha sido el de descubrir los mecanismos o procesos mediante los cuales puede alcanzarse aquella. Los mecanismos o respuestas SOS, RpoS, MMR, las polimerasas poco fiables (como PolIV), etc. nos ponen sobre la pista bioquímica de procesos proclives a la proliferación de mutaciones por efecto del estrés, ya sea por el menor gasto energético que el mismo impone, ya por encontrar una variabilidad genética que consiga una mejor adaptación a los cambios agresivos del entorno. El estudio de los mecanismos de la mutagénesis ha sido -y está siendo- objeto de infinidad de aportaciones. A título de ejemplo, reseño las referencias bibliográficas ^{(7 - 9, 11, 29, 33 - 37)}.

     Del mismo modo que se cuestiona vivamente el dirigismo mutacional, también se discrepa acerca de si la plus mutación se orienta, o no, hacia aquellos lugares del genoma que tienen una mayor virtualidad para responder eficazmente al estrés. La cuestión está lejos de resultar pacífica, pero ya es un fracaso para el neodarwinismo el que, cuando menos, se plantee con solidez la no aleatoriedad de los lugares o regiones hipermutados. Dicha cuestión se contesta, en ocasiones, con un sí ⁽²⁰⁾ o un no ⁽⁸⁾, pero lo más habitual es encerrarse por ahora en la duda ⁽⁹⁾, indicar que depende de los diversos casos posibles ⁽³⁸⁾, o afirmar el dirigismo solo en las plantas ⁽³⁹⁾. En R. Craig Mac Lean et alt. ⁽¹¹⁾ podemos hallar un buen resumen de las opiniones existentes a este respecto.

1.3.        El control de los fenómenos de alta tasa mutacional.

     La propia naturaleza de los cambios ambientales sugiere que la respuesta mutágena haya de ir en consonancia con aquellos. Así, se ha analizado, por ejemplo, en los esfuerzos adaptativos de los peces cíclidos, generadores de mecanismos peculiares para alcanzar una mayor rapidez en la adaptación ⁽⁴⁰⁾; en la bacteria E. coli, al reaccionar ante el estrés antibiótico ⁽²³⁾; en el sistema inmunológico humano, en caso de infecciones ^{(12, 41, 42)}; o en las mutaciones patológicas consiguientes a la hipoxia ⁽¹⁷⁾. Todo ello responde a unas razones generales bien desarrolladas ⁽¹¹⁾, tratando de minimizar la carga deletérea de todo proceso plus mutacional, que podría llegar hasta el colapso de una población, de no ser controlado.

     El propio hecho de que los fenómenos de cambio estresante no suelan perpetuarse, implica que las reacciones que desencadenen estén regidas por la transitoriedad ^{(21, 43)}. La plus mutación y, más aún, la hipermutación en sentido estricto no resultan biológicamente viables, más allá de las situaciones de estrés ⁽⁸⁾, como se ha estudiado con detalle para E. coli ⁽²³⁾.

     Otros mecanismos de control de la plus mutación constituyen toda una red de cautelas ante su probable efecto deletéreo ^{(8, 44, 45)}. Sin ánimo exhaustivo, la doctrina se ha referido a la direccionalidad de las mutaciones, hacia ciertos lugares del genoma ^{(11, 20, 46)}; a la especificidad y proporcionalidad de la respuesta, según el tipo y nivel del estrés que se padezca ^{(10, 24)}; a la compensación con otras mutaciones ⁽⁴⁴⁾ o al cese de todas aquellas que puedan resultar innecesarias o contraproducentes con las que son objeto de incremento de tasa ^{(24, 45)}; a que los especímenes presenten reproducción sexuada o asexuada ^{(45, 47)}, considerando más necesarias las mutaciones en estos. En suma, asumiendo una formulación que recuerda a la filosófica, algunos genetistas se refieren a la plus mutación como la ultima ratio de la adaptación, fruto de una ineludible necesidad ^{(11, 46)}.

    

2.    HAY MUTACIONES PROVOCADAS POR CAMBIOS MEDIOAMBIENTALES Y POR EL ESTRÉS QUE ESTOS PUEDEN PRODUCIR.

     Podemos agrupar las diversas opiniones respecto de la afirmación precedente en cuatro grupos: 1) Tal aseveración es inexacta o, cuando menos, dudosa e indemostrada. 2) Es cierto que los cambios medioambientales y el estrés inducen mutaciones, pero de manera aleatoria y, por tanto, solo indirectamente adaptativa. 3) Las mutaciones provocadas por el estrés, no solo son inducidas por él, sino dirigidas a encontrar una respuesta adaptativa, si bien la misma tiene un carácter general. 4) Las mutaciones dirigidas por el estrés se encaminan a dar al mismo una respuesta particular, en función del tipo de estrés efectivamente sufrido.

      No resulta fácil sostener cuál de esas tesis es la dominante en la doctrina genética contemporánea, dado que el muestreo bibliográfico ha de ser necesariamente parcial. De otro lado, la verdad científica no es estrictamente democrática, basada en el parecer de la mayoría. En cualquier caso, sin perjuicio de acoger tanto las opiniones favorables a la relación mutaciones - medio ambiente, como las contrarias, convendremos en que aquellas, en conjunto, son hoy ampliamente dominantes.

     2.1. Tesis tradicional: las mutaciones son independientes de los cambios medioambientales o, cuando menos, no se ha demostrado tal relación.

     Esta postura es heredera de las doctrinas darwinistas (que no siempre han sido fielmente entendidas y matizadas^{(48 – 50)}) y, salvo algunas opiniones minoritarias ^{(51, 52)}, hoy es principalmente sostenida a título meramente dubitativo, por juzgar insuficiente el arsenal de datos y argumentos de las contrarias ^{(53 – 55)}. En ocasiones, se mantiene de manera matizada, con base en argumentos de genética de poblaciones (tamaño de la población, dificultades de fijación, etc.) ⁽⁵⁶⁾. Curiosamente, los partidarios de la doctrina del Diseño Inteligente también mantienen la misma postura, si bien por argumentos de filosofía genética, opinando que las mutaciones son incapaces de lograr por sí la adaptación en un escenario de aleatoriedad, al ser deletéreas en la inmensa mayoría de los casos ⁽⁵⁷⁾. Esta, que llamamos tesis tradicional, ha tenido durante mucho tiempo (a partir de 1943), el apoyo indiscutido del experimento crucial Luria-Delbrück ^{(58, 59)}, finalmente puesto en cuestión y rechazado como decisivo ^{(60, 61)}.

     Cuestión diferente, aunque muy relacionada con la anterior, es la de entender que, por unas razones u otras, las mutaciones favorables tengan un valor escaso o nulo para lograr efectivamente la adaptación a los cambios ambientales. Se apunta por algunos al barrido de las mutaciones, que en ocasiones se lleva a las favorables con las deletéreas ⁽⁶²⁾. Otros argumentan con la baja frecuencia de las mutaciones adaptativas, con la consiguiente dificultad de fijación ⁽⁶³⁾. También se alude a la relevancia del nivel de adaptación anterior a la mutación y a las barreras de transmisión que pueden suponer las disimilitudes en la estructura genómica ⁽⁶⁴⁾, o a la transcendencia de la deriva genética en las pequeñas poblaciones, o durante los cuellos de botella ⁽⁶⁵⁾. Sin embargo, la rapidez en los cambios genéticos -por ejemplo, en bacterias- y los barridos genéticos suaves pueden paliar las dificultades de fijación de la mutación, dejando vía abierta a la variabilidad genética ⁽⁶⁶⁾.

     2.2.    Los cambios medioambientales inducen mutaciones.

     Quizá pueda sostenerse que, hasta el momento, es la tesis mayoritaria en sede de mutagénesis o, dicho de otro modo, la refutación mínima de la teoría expuesta en 2.1. Su indudable aceptación general ha sido un duro golpe a la Teoría Sintética de la Evolución (TSE) y, para algunos, la definitiva superación de la misma como paradigma genético ^{(50, 67, 68)}. Con todo, además de quienes la rechazan de modo claro, diversos autores mantienen posturas dubitativas, bien hacia sus fundamentos ⁽⁶⁹⁾, bien hacia la real eficacia adaptativa de estas mutaciones inducidas, debido a los barridos genéticos ^(18,62). Otros investigadores, en cambio, la aceptan, como punto de partida hacia un dirigismo mutacional (infra, 2.3 y 2.4), que juzgan aún no demostrado suficientemente ⁽⁷⁰⁾.

     Las bases generales de esta teoría de las mutaciones inducidas por los cambios medioambientales están ya bien establecidas, con un cuerpo doctrinal y experimental muy sólido ^{(7 – 9, 18, 22, 45, 49, 50, 60. 67, 68, 70 -72)}. Importa, sobre todo, el esfuerzo realizado para identificar los procesos y mecanismos por los cuales el medio ambiente incide en el genoma y produce mutaciones ^{(7, 43, 73)}. Un breve recorrido por la doctrina permite comprobar la existencia de muchas líneas de estudio: acción de los transposones ^{(74, 75)} (vid. infra, apartado 3); plegamiento de la cromatina ^{(76 – 80)}; metilación de las histonas ⁽⁸¹⁾; saltacionismo y macroevolución ⁽⁷⁴⁾; estrés antibiótico ⁽³⁷⁾ y estrés oxidativo ⁽⁸²⁾; barrido purificador y hitchhicking ^{(9, 83)}; enzimas intervinientes ⁽⁴³⁾; hotspots o zonas calientes en el genoma, donde las mutaciones están facilitadas ^{(18, 43, 84 a 87)}; incidencia del envejecimiento en facilitar la mutabilidad ⁽⁸⁸⁾; casos especiales, como las plantas ⁽⁷¹⁾, animales superiores ⁽⁴³⁾ y seres humanos ^(12,72); coordinación con la epigenética ⁽⁷²⁾; las mutaciones como ultima ratio adaptativa ⁽³⁰⁰⁾, etc.

     2.3.   Mutaciones dirigidas por el estrés: respuesta general.

     Un paso más, en la línea de relacionar las mutaciones con el medio ambiente es el de entender que las mismas, no solo son inducidas por los cambios en aquel, sino que constituyen parte de una respuesta general al estrés, que este desencadena con independencia de la causa que lo provoca. Los argumentos y datos generales tienen ya un soporte sólido ^{(10, 46, 89, 90)}, aunque abundan las posturas dubitativas ^(62,69) y no puede decirse que sea masivamente aceptada. De todos modos, los mecanismos de esta mutagénesis están identificados ^{(10, 89)}, como también sus casos o clases ^{(10, 46)}. La mayoría de los estudios se centran en bacterias ^{(90, 91)} y levaduras ⁽⁹²⁾, aunque también se señala su valor general para la especiación, evidenciado por la evolución paralela ⁽⁹³⁾. Finalmente -como en todos los casos de mutagénesis ambiental-, hay quien reduce a mínimos la eficacia práctica de las mutaciones dirigidas por el estrés, debido a los barridos genéticos que sufren ⁽⁶²⁾.

     2.4.   Mutaciones dirigidas por el estrés: respuestas particulares.

     Son numerosos los genetistas que, aun partiendo de la existencia de respuestas generales como un primer paso o momento, aceptan que las mutaciones acaban por responder al tipo concreto de estrés que sufra el organismo o, cuando menos, son el fruto de varias respuestas coordinadas ^{(25, 28, 94)}. Es el mundo de las plantas el que ha ofrecido un mayor aporte de datos en favor de esta doctrina ^{(95 – 97)}, la cual acoge también experiencias, por ejemplo, en materia de peces cíclidos ⁽⁴⁰⁾, fagos ⁽⁹⁸⁾ y bacterias (E. coli ⁽²⁵⁾).

     Se han hecho serios intentos de soportar esta versión maximalista de las SIM (mutaciones inducidas por el estrés), tratando de justificar que solo la direccionalidad de las mutaciones puede explicar el tempo y alcance de la Evolución ⁽⁹⁴⁾. Otros han incidido en la acción favorable de los transposones ⁽²⁵⁾, en el kissing cromosómico ⁽⁹⁹⁾ y en la existencia en el genoma de lugares mutágenos o calientes y lugares fríos, indagando en las causas físicas que soportan esta diferenciación ^{(28, 100, 101)}.

     2.5.   Mecanismos y zonas mutágenos.

     Dada la importancia de estos temas, queremos insistir en los mismos, como el mejor y necesario aporte de la doctrina de las llamadas SIM (mutaciones inducidas por el stress), que incluye las orientaciones expuestas en los precedentes apartados 2.2, 2.3 y 2.4 de este artículo. De modo general, se reconoce, como ya hemos dicho, la existencia en el genoma de las hotspots, o zonas que favorecen la aparición de mutaciones, señalándose sus razones y efectos ^{(18, 102)}; se exponen las causas, formas y procesos de mutaciones inducidas o dirigidas ^{(10, 25, 28, 43)}; se recogen particularidades en materia de plantas ⁽³⁹⁾, o las mutaciones más frecuentes en humanos ⁽¹²⁾; se exponen los supuestos más generalizados de desencadenamiento de mutaciones, como el llamado heat shock ⁽¹⁰³⁾.

     Con carácter complementario, se establece el enlace de las SIM con ciertos procesos que, sean o no estrictamente mutágenos, favorecen la conformación de todo un sistema de respuesta orgánica a los cambios ambientales y el estrés: los atavismos ⁽¹⁰⁴⁾; los procesos nucleares conservados ⁽¹⁰⁵⁾; la retromutagénesis ⁽¹⁰⁶⁾; la respuesta UPR -Unfolded Protein Response- ⁽¹⁰⁷⁾; la acción de los transposones ⁽²⁵⁾; la variación genética críptica ⁽¹⁰⁸⁾; la epistasis ⁽¹⁰⁹⁾.

     2.6.   El caso especial de las plantas.

     En nuestra opinión, solo el zoocentrismo de la mayoría de los estudios genéticos puede explicar que, a estas alturas, se siga dudando de la relación íntima y directa del medio ambiente con la mutagénesis. Los propios genetistas son conscientes de ello, cuando reconocen que en el reino de las plantas la aleatoriedad de las mutaciones es menor que en los animales ⁽³⁹⁾. Se han estudiado las razones para esta especificidad: la modularidad e integración de la organización y las respuestas de las plantas ^{(95, 110 – 113)}; la clara memoria del estrés que conservan y heredan ⁽¹¹⁴⁾; la posibilidad de hibridación interespecífica ⁽³²⁾; la existencia de mecanismos especiales de respuesta al estrés ⁽¹¹⁵⁾, etc.

     2.7.    Otros casos especiales estudiados.

     Menudean en las investigaciones recientes los estudios sobre extremófilos, en especial, las arqueas (y protoarqueas)⁽¹¹⁶⁾. En nuestra opinión, son la otra cara de la moneda de las relaciones entre mutación y cambio genético: Cuando el alto estrés se mantiene de modo continuado, a todo lo largo de la vida de los organismos, estos siguen la línea evolutiva de lograr la máxima estabilidad del ADN, en vez de la de las mutaciones, propia del estrés temporal y cambiante. Así es entendido por los tratadistas ^{(117, 118)}, que también han analizado las proteínas y los procesos conservativos en este dominio ⁽¹¹⁹⁾, llegando a sugerir su aplicación terapéutica.

     En lo referente a humanos, se sostiene que la situación personal y social constituye un importante factor ambiental, que puede alterar la genética y la epigenética individuales y de la población, estableciendo así que la llamada cultura o civilización incide en nuestros genes ^{(120 - 122)}. Ello se vincula con el concepto de herencia cultural o social, que transmitiría los comportamientos a las nuevas generaciones ^{(46, 123, 124)}.

   

     2.8.   Algunos otros temas puntuales.

     Uno de los temas más relevantes y de actualidad en materia de mutaciones y medio ambiente es el de los grandes cambios morfológicos o de body plan, que hasta ahora parecen resistirse a una causalidad externa o ambiental ^{(125 – 130)}. Los estudios generales apuntan, si acaso, a una influencia indirecta del medio ambiente en materias esenciales para esos cambios, como la simetría, la modularidad y la pleiotropía ^{(127, 131 – 133)} e, incluso, la Evolución Facilitada ⁽²⁹⁵⁾, pero carecemos todavía de lo que sería el coronamiento del medio ambiente en el mundo de la Genética: definir y comprobar su papel en la macroevolución.

     Tampoco se tiene un cuerpo de doctrina sobre la relación del medio ambiente con la aparición de genes nuevos ^{(134 – 137)} y con la estructura de los genes de eucariotas ⁽¹²⁶⁾, aunque sí con su consolidación a nivel de poblaciones y, sobre todo, acerca de la rapidez con que alcancen operatividad (evolución acelerada) ⁽¹³⁸⁾.

     La relación de las mutaciones adaptativas con la especiación (o genética evolutiva de la especiación) es una línea fecunda y compleja de máxima vinculación de aquellas con el medio ambiente, presentando una conflictividad científica reconocida por el propio Darwin y proseguida por personalidades como Wright, Fisher, Haldane, Dobzhansky, Mayr, Coyne y Orr ^{(8, 139 – 145)}.

     Finalmente, aludiremos a la relación del medio ambiente con el sexo. No es tan ambiciosa la teoría, como para poder asegurar que sean razones ambientales las que den lugar a la aparición de los sexos y la reproducción sexuada, pero sí a la de caracteres anatómicos y comportamientos etológicos diversificados en machos y hembras ^{(146 – 149, 297)}.

3.    LA ACCIÓN DE LOS TRANSPOSONES (TE) COMO RESPUESTA ESPECÍFICA AL ESTRÉS Y AL CAMBIO MEDIOAMBIENTAL.

     Cuanto más progresa el conocimiento genético, más avanza la valoración de los TE en la consecución de la variabilidad y en la adaptación de los seres vivos a su entorno. La así llamada Transferencia Genética Horizontal (HGT) se configura como clave en la Evolución ^{(74, 150 – 155)}. Pues bien, de los muchos papeles que pueden jugar los TE en la Genética, el más importante es el de provocar cambios mutacionales en el genoma, bien directamente (mediante su inserción en él), bien de forma derivada, generando a su vez alteraciones en su entorno génico. También pueden ser decisivos en la regulación y la expresión de otros genes. En suma, todo ello tendría ya de por sí una incidencia decisiva en el rechazo al concepto de mutación que ofrece la TSE, pero es que, además, hay un amplio consenso doctrinal en que la función de los TE está conectada con los cambios ambientales y la respuesta al estrés que estos pueden provocar.

     Recientemente, se han estudiado otros agentes de transferencia génica en bacterias, arqueas y proteobacterias alfa, que suponen ciertas novedades y sugerencias evolutivas. Es el caso de los GTA (Gene Transfer Agents, calificados de phage-like) y de las llamadas BLP (bacteriophage-like particles), que enriquecen todavía más el relevante papel de la transferencia genética horizontal (HGT) ⁽¹⁵⁶⁾.

     3.1.   Conexión directa de la acción de los TE con la adaptación al medio.

     Numerosos autores han constatado que la multiplicación, activación o tolerancia de los TE está relacionada con las situaciones de estrés padecidas por el organismo, teniendo, pues, aquellas efecto adaptativo ^{(70, 74, 75, 157)}. Esta relación se ha constatado de manera especialmente significativa en las plantas ^{(115, 158)} (como los retrotransposones en Arabidopsis). La acción de los TE es considerada frecuentemente como dirigida a combatir el estrés concreto de que se trate ^{(74, 157)}. Cuando los TE tienen carácter vírico, su acción coordinada con el huésped puede llegar a conformar una simbiosis de carácter permanente ^{(159 – 161)}.

   3.2.   Acción indirecta de los TE, a través de los genes autóctonos.

    No siempre realizan por sí solos los TE su efecto adaptativo, sino incidiendo en la actividad de otros genes del genoma en el que se insertan. Esta acción indirecta es frecuente y ha sido examinada por los tratadistas: reactivación de genes silenciados ⁽¹⁵⁰⁾; incidencia de los SINE (Short Interspersed Nuclear Elements) y otros en la transcripción, silenciando o hiperregulando determinados genes ⁽¹⁶²⁾; defendiendo al organismo de los efectos deletéreos de mutaciones ⁽⁷¹⁾; activándose con ocasión de la hibridación de las plantas⁽³²⁾; provocando la mutación de ciertos genes, al movilizarse los TE ⁽¹⁶³⁾; o provocando la aparición efectiva de la variación genética críptica ⁽¹⁰⁸⁾.

     3.3.  Ubicación selectiva de los lugares de inserción de los TE.

     Aunque no siempre se encuentre la explicación científica, es un hecho que los TE tienden a insertarse en determinados lugares del genoma que, no por casualidad, suelen ser los capacitados para reaccionar ante el estrés ⁽⁷⁰⁾: fagos ⁽⁹⁸⁾, RTE, o retrotransposones ⁽¹⁵⁸⁾, familia IS, o de Secuencias de Inserción ⁽²⁵⁾ y, de forma más dubitativa, los SINE o Short Interspersed Nuclear Elements) ^{(46, 162)}.

     3.4.   Opinión contraria: ubicación aleatoria.

     Frente al criterio reflejado en el apartado anterior, otros autores se inclinan por entender aleatoria la región o lugar del genoma en que se insertan los TE: es la opinión de F.H. Gage y A.L. Muotri, al estudiar su ubicación en el cerebro ⁽¹⁶⁴⁾ y, más dubitativamente, de H. Grosshans y W. Filipowicz (cierto favoritismo por determinados loci, en especial, por parte de los retrotransposones)⁽¹⁶⁵⁾ y de Z. Zhang et alt. ⁽¹⁵⁵⁾.

4.    CORRELACIÓN DE LA EPIGENÉTICA CON LAS MUTACIONES.

     Si todavía existen reticencias a la hora de admitir la relación de las mutaciones con los cambios medioambientales (ver apartado 2), muy pocas o ninguna existen cuando la influencia del ambiente se conecta con las alteraciones epigenéticas (epimutaciones y demás) ^{(54, 166 – 172, 294)}. Por ello, todo estudio que pueda demostrar la correlación de la epigenética con las mutaciones, supone un refrendo a la influencia -siquiera indirecta- de los cambios ambientales en la mutagénesis. Esta es la razón de ser de este apartado de nuestro trabajo: examinar el estado de la cuestión de las relaciones del medio ambiente con la epigenética y de las mutaciones con la epigenética, para desembocar en el siguiente silogismo: si el medio ambiente influye en la epigenética, y esta en la genética, entonces la genética está influida por el medio ambiente.

     4.1.   Posturas afirmativas sobre la conexión epigenética – genética.

     Es, desde luego, la posición dominante en la doctrina actual ^{(10, 104, 173, 174)}. Ha llegado a plasmarse en un principio consolidado, formulado por West-Eberhard en 2003: La epigenética inicia frecuentemente los cambios genéticos ^(175,176). No es sino la formulación recíproca de lo que nadie puede poner en duda: que la Epigenética está dirigida por los genes ^{(174, 175, 177, 178)}, cosa que sí ha asimilado la TSE, sin perjuicio de reconocer la necesidad de estudios adicionales para llegar al fondo del asunto ⁽¹⁷⁴⁾.

     En desarrollo de esta posición, se han ido perfilando cuestiones concretas, de gran relevancia: el papel de la epigenética dentro de la Evolución ^{(69, 179, 180)}, incluida la especiación ⁽³⁰¹⁾; la confluencia de las alteraciones genéticas y epigenéticas en situaciones de estrés o de cambio ^{(26, 181)}, buscando una respuesta adaptativa ⁽¹⁸²⁾, que con frecuencia puede tener efectos prácticos deletéreos ^{(10, 173, 184 – 186)}; los procesos bioquímicos ⁽⁵¹⁾; las diversas formas que puede presentar la influencia epigenética en las alteraciones genéticas ^{(180, 181, 187, 188)}; las peculiaridades en el reino plantas ^{(115, 187, 189 – 193)}; los sorprendentes datos aportados por la domesticación de animales ^{(194 – 196)}; la transcendencia de que el estrés sea prolongado ⁽¹⁸²⁾; la problemática de la herencia epigenética o efectos transgeneracionales ^{(26, 38, 171, 175, 197 – 211)}; la incidencia en la línea germinal ⁽¹⁸¹⁾, o en las células pluripotentes ⁽²¹²⁾; la relación entre determinados motivos genómicos y la metilación epigenética (dedos de zinc ^{(213, 214)}); la reprogramación epigenética ^{(215 – 217)} y su contraria, la replicación del epigenoma ^{(178, 218)}; la impronta genómica ^{(219, 220)}; la intervención de ciertos factores de transcripción, como la familia ATF-2 -Activating Transcription Factor 2- ⁽³⁸⁾; la dificultad de diferenciar los efectos de mutaciones y epimutaciones (en Viola cazorlensis)^{(31, 221)}.

     La relación con el medio ambiente de todos estos cambios interconectados epigenéticos y genéticos es especialmente cuidada en algunos estudios y temas, como la activación de genes silenciados ⁽¹⁸²⁾; la herencia blanda de los cambios epigenéticos ^{(38, 59, 91, 222 – 230)}, incluso de las paramutaciones ⁽²³¹⁾; la Neuroepigenética ⁽²³²⁾, y, globalmente, en Jablonka y Lamb ⁽⁴⁶⁾ (loci afectados, transposones, rasgos durmientes, cambios hormonales, respuesta SOS, etc.).

     4.2.    Posturas dudosas o negativas sobre la incidencia de la epigenética en los cambios genéticos.

     Las dudas sobre tal incidencia no dejan de manifestarse por algunos autores, hasta reducir su existencia a una mera posibilidad, todavía no suficientemente comprobada ⁽⁵¹⁾. Otros aducen el grave inconveniente de no contar con muchos estudios in vivo, lo que obliga a extrapolar los realizados in vitro, de forma algo temeraria ⁽²³³⁾. También dificulta la certeza en esta cuestión la confluencia de mutaciones y epimutaciones, de manera un tanto confusa ⁽³¹⁾. Curiosamente, uno de los trabajos más decepcionantes para los defensores de la correlación de la epigenética y la genética ha investigado con Arabidopsis ⁽²³⁴⁾, siendo así que en plantas es donde tal correlación parecía más plausible.

   5.     REVERSIBILIDAD DE LAS MUTACIONES.

     La reversión de las mutaciones es una prueba concluyente de la producción de las mismas por efecto del medio ambiente, siempre que la reversión se realice cuando el ambiente cambiado vuelva a su estado primitivo. Este es el sentido de insertar en nuestro trabajo un apartado sobre el tema de la reversibilidad de las mutaciones, que juzgamos pertinente comenzar por una diferenciación conceptual: A) Reversión de la tasa mutacional. B) Reversión mutacional impropia, o de efectos asimilados. C) Reversión mutacional propiamente dicha.

     5.1.   Reversión de la tasa de mutación.

     Este tema ha de ponerse en relación con lo expuesto en el apartado 1 de este artículo, en el que se analizaba el estado de la cuestión en sede de plus mutación, es decir, del incremento de la tasa de mutaciones, debido al cambio ambiental de efectos estresantes. Pues bien, al cesar el cambio o estrés que ha producido la mutagénesis, la tasa ha de volver a su nivel anterior. Así lo sostienen trabajos como el de J.C. Galán et alt. ⁽¹⁹⁾ (que, no obstante, excluye la reversión en supuestos de consolidación de la situación, por lo cronológicamente dilatado de la misma), el de C.D. Bayliss y E.R. Moxon ⁽²⁰⁾ (que se basa en el cese de la respuesta SOS), y los de P.L. Foster ^{(8, 9)} (que detallan los motivos y las formas de la reversión).

     5.2.   Reversión mutacional impropia o de efectos asimilados.

     No parece haber dificultades en admitir que, cuando el cambio ambiental hace innecesaria o contraproducente la mutación inducida, se ponen en funcionamiento mecanismos que reducen o silencian sus efectos. P.L. Foster ⁽⁸⁾ lo ha estudiado empíricamente en el caso de los mutantes Lac⁺ de E. coli. P. Kaiser ⁽²³⁵⁾, L.J. Reha-Krantz ⁽²³⁶⁾ y D.R. Denver et alt. ⁽⁶²⁾ admiten con carácter general la existencia de la reversión impropia, señalando sus límites y tipos (paralelismo, mutaciones compensatorias, epistasis, etc.). B. Charlesworth ⁽²³⁷⁾ añade el interesante caso de la reversión parcial  de las mutaciones que hayan perdido su función adaptativa, consistente en que pasen de dominantes a recesivas.

     5.3.   Reversión propia.

     Ha sido reconocida y estudiada en bacterias (E. coli), donde la reversión evita que los efectos deletéreos de las mutaciones no adaptativas tengan un alcance mortal para la colonia ⁽²³⁸⁾; en Arabidopsis y S. cerevisiae ^{(18, 239)}; en Linaria, tanto in vivo como in vitro ⁽²⁴⁰⁾. M. Lynch ⁽⁵⁶⁾ analiza globalmente la existencia e importancia adaptativa de la reversión, así como de la variación de las tasas relativas de las mutaciones de avance y de reversión. Por su parte, A.B. Paaby y M.V. Rockman ⁽¹⁰⁸⁾ estudian las reversiones mutacionales en la reaparición de la variedad genética críptica (CGV), que es, como se sabe, una vía de doble sentido, o de ida y vuelta.

     Una cuestión de gran importancia es la medición de las tasas de reversión, tanto por su valor en sí misma, como para diferenciar la verdadera reversión de la impropia. Ha adquirido a tal fin un notable predicamento el test de Ames: ^{(235, 236)}.

     5.4.   Extensión de la reversión mutacional a las diversas especies.

     Aunque algunos advierten del peligro de confundir la reversión mutacional con las epimutaciones compensatorias o el silenciamiento epigenético de los genes mutados ⁽²⁴¹⁾, parece claro que en plantas existe la reversión propia, como se ha constatado en Arabidopsis ⁽¹⁸⁾.

     Con todo, es en bacterias donde algunos dan como general la reversión propia ^{(235, 238)}, aunque otros la consideran poco frecuente ⁽²³⁶⁾. Tal reversión ha sido bien estudiada, por ejemplo, en Salmonella ⁽⁶²⁾.

     En otros organismos, existe una viva discusión sobre si se produce la reversión de las mutaciones. Mientras unos ⁽²³⁵⁾ la juzgan general en los seres vivos, otros ⁽²⁴²⁾ la consideran muy poco usual en animales pluricelulares. D.R. Denver et alt. ⁽⁶²⁾ la han estudiado en fagos y la admiten en C. elegans. También se observa con frecuencia en las células reprogramadas ^{(243, 244)} que, de forma inesperada, pueden perder la modificación genómica producida en el laboratorio.

     Actualmente, parece haber un consenso en que el trasfondo genético puede llegar a revertir, cuando menos, los efectos alélicos, afectando a la variación genética y a las tasas de mutación ⁽²⁴⁵⁾.

     5.5.   Conexión de la reversión mutacional con el medio ambiente.

     Como señalábamos al inicio de este apartado, es evidente que, caso de producirse, la reversión mutacional no persigue otro objetivo que el adaptativo, regresando al punto de partida genético cuando lo hace el medio ambiente ^{(8, 9, 19, 56, 108, 237)}. Tal adaptación, por lo demás, puede lograrse por una o varias de las vías aludidas antes (supra, 5.1, 5.2 y 5.3).

      6.   LAS MUTACIONES FAVORABLES SON, O SE HACEN, DOMINANTES.

     6.1.   Dominancia: significado y alcance.

     Por razones y circunstancias más o menos justificadas, el carácter dominante o recesivo de las mutaciones ha estado bastante postergado en los modernos estudios genéticos ⁽²⁹⁸⁾. Y, sin embargo, no solo tiene gran importancia práctica, sino que es crucial para el objeto de nuestra revisión doctrinal. No cabe duda de que el que pudiera afirmarse, con carácter general, la dominancia de las mutaciones adaptativas o inducidas por el cambio ambiental (cualquiera que sea el grado de tal dominancia) resultaría decisivo para la relevancia práctica (fijación) de las alteraciones genéticas favorables y, en consecuencia, para afirmar el papel activo del medio ambiente en la Evolución.

     Como es natural, no podemos dar al significado y alcance de la dominancia de alelos una extensión inadecuada para el objeto de este trabajo, pero sí hacer un muestreo de algunos de los artículos que juzgamos más relevantes para entender el resto del epígrafe. Y así, A.O.M. Wilkie ⁽²⁴⁶⁾, y H.A. Orr y A.J. Betancourt ⁽²⁴⁷⁾ ofrecen un buen panorama general del estado de la cuestión, al que añaden, en el primer caso, una extensa referencia a las enfermedades monogénicas y, en el segundo, una atractiva referencia a la genética de poblaciones y a las dudas y excepciones que plantea el llamado colador de Haldane. S.J. Furney et alt. ⁽²⁴⁸⁾ hacen un amplio estudio de la dominancia y la recesividad en las enfermedades de raíz genética. H.C. Bagheri ⁽²⁴⁹⁾ trata de la modificación de los niveles de dominancia según el trasfondo genético e introduce numerosos matices a la teoría general de la dominancia de Fisher. J. Morreall et alt. ⁽¹⁰⁶⁾ plantean la importancia de que las retromutaciones sean dominantes, en orden a su eficacia. Finalmente, en uno de los progresos contemporáneos más decisivos en la materia, hay que aludir al trabajo de Tarutani y colaboradores ⁽²⁵⁰⁾ (corroborado posteriormente ^{(251, 252, 296)}), al descubrir el papel de los sRNA (small RNA) en provocar la recesividad de los alelos, mediante el procedimiento epigenético de su metilación.

     6.2.   Reglas generales u ordinarias de la dominancia.

     Tampoco es del caso dedicar mucho espacio en este trabajo para examinar las reglas o doctrinas más consolidadas, en orden a predecir y explicar los motivos por los que una mutación se perfila como dominante o recesiva, más allá del lugar común, no desdeñable, de que toda mutación que altera el alelo salvaje tiene muchas posibilidades de empezar siendo recesiva ⁽²⁵³⁾. Los avances en el conocimiento bioquímico han perfilado mucho más los argumentos para dar a la dominancia/recesividad razones proteicas ^{(254, 255)}, profundizando en las clarividentes construcciones históricas de Fisher y Wright, o en sus ulteriores correcciones (Muller, Gogarten). Me remito a otros trabajos para reflejar el actual estado de la cuestión ^{(246, 256 -258)}. No obstante, debo señalar que la panorámica se enriquece cuando se examinan aspectos tan importantes, como el tratamiento de las incompatibilidades entre alelos, a la luz de las tesis de Haldane ⁽¹⁴³⁾; la transferencia genética horizontal, dentro de las leyes de Gogarten ⁽²⁵⁹⁾; la duplicación de genes para evitar la haploinsuficiencia ^{(260, 261)}; la incidencia de los ambientes ^{(256, 262)}, cuestión sobre la que volveré infra (epígrafe 6.4); la memoria del estrés, a la hora de sobreexpresarse los alelos ⁽²⁵⁷⁾; la reversión de la dominancia entre alelos por medios intergénicos o intragénicos ⁽²⁵⁵⁾; los cambios genéticos rápidos y los loci bajo selección en animales domésticos ⁽²⁶³⁾, o las peculiaridades detectadas al estudiar ciertos organismos (Saccharomices ⁽²⁵⁷⁾) o las plantas en general ⁽¹⁸⁾.

     6.3.  Excepciones o correcciones a las reglas generales sobre dominancia.

     La importancia y claridad dadas a conceptos como los de dominancia y favorabilidad de las mutaciones pierden parte de su definición precisa cuando se confrontan con la práctica, sobre todo, in vivo. Varios son los condicionantes que, una vez tras otra, hacen tropezar a las reglas generales en esta materia: el tamaño de las poblaciones ^{(247, 264)}; los barridos purificadores y el hitchhicking  ^{(264 – 266)}; los paliativos a la dominancia -incluso, la codominancia- y las reversiones hacia o desde la recesividad ⁽²⁴⁶⁾; la problemática de la simpatridia ⁽²⁶⁷⁾; el propio concepto de beneficio adaptativo, en función del grado de fitness que inicialmente tenga el organismo ⁽⁶⁴⁾; las barreras de transmisión que, por disimilitud en la estructura genómica, dificulten o impidan la transferencia de la mutación ⁽⁶⁴⁾; las excepciones a la general dominancia de las mutaciones favorables, por efecto de la haploinsuficiencia y de los llamados efectos dominantes negativos ⁽²⁶⁸⁾, etc.

     6.4.   Cambios de dominancia por razones medioambientales.

     Aunque con toda clase de interesantes matizaciones, la doctrina mayoritaria se inclina por admitir que, en aras de la mejor adaptación a los cambios ambientales, las mutaciones favorables tienden a alcanzar dominancia, si es que inicialmente eran recesivas ^{(93, 269 – 271)}. Las correcciones y puntos discutidos, aunque no suponen negar esa realidad (que ya aseveró Fisher, de manera algo simplista, y puso en duda metódica Wright), sí la perfilan con bastante precisión. Para empezar, ha de reconocerse que los absolutos dominancia/recesividad casi no existen en la Naturaleza, que tiende a usar de fórmulas intermedias ^{(246, 270)}; a ajustar el grado de dominancia y la fijación de las mutaciones favorables a través de (muchas) generaciones ⁽²⁶²⁾; a entender el camino entre dominancia y recesividad como una vía de doble sentido, según cambien las circunstancias ambientales ^{(237, 240, 270)}; a actuar con rapidez inusitada en ciertos casos de necesidad, como el de la respuesta inmunológica frente a la infección ⁽²⁷²⁾.

     Un tema debatido es el de qué naturaleza ha de tener el estrés para facilitar la dominancia. Unos se inclinan por los estrés más intensos ⁽²³⁷⁾, en tanto otros opinan que el cambio a dominante es favorecido por un estrés prolongado y de intensidad media ⁽²⁷³⁾. También se alude al volumen de la población y al tipo de reproducción, para afirmar que el proceso de paso a dominantes de las mutaciones favorables es mayor en las grandes poblaciones de organismos diploides de reproducción asexual ⁽²⁷³⁾.

     En materia de TE, se señala que estos pasan a ser dominantes cuando son favorables, provocando un barrido genético en tal sentido ^{(274, 275)}. Del mismo modo, y sin necesidad de mutaciones, los genes con forma de actuación up/down acomodan sus umbrales de sensibilidad al medio en que se hallan y alcanzan dominancia y fijación, según que su expresión génica sea, o no, favorable al ambiente del momento ⁽⁹³⁾.

     Concluyo indicando que el nuevo horizonte de coordinación de lo favorable y lo dominante no tiene un carácter inexorable, sino que se da relevancia a la arquitectura genética, uno de cuyos soportes esenciales es la epistasis, la cual determina la carga genética mutacional y, junto a la pleiotropía, rompe la visión monolítica y aislada del gen, incluso a la hora de encontrar respuestas evolutivas basadas en la variación ambiental ⁽²⁷¹⁾.

     En resumen, el panorama contemporáneo, en una línea que puede remontarse hasta Sewall Wright, reconoce que no hay una relación inexorable entre el perjuicio de una mutación y su recesividad ⁽²⁷⁶⁾, pero también admite con pocas reservas que, en general, lo positivo es dominante, con todas las correcciones que se quiera (barridos genéticos, ligazón entre genes, deriva genética) ⁽²⁶⁴⁾.

    

7.    LA CUESTIÓN FILÓSOFICO-CIENTÍFICA DE LAS MUTACIONES DELETÉREAS.

     Con frecuencia encontramos, para superar el formidable arsenal empírico de la relación entre mutaciones y medio ambiente, el siguiente argumento: ¿Cómo van a ser las mutaciones un mecanismo genético de adaptación, siendo dañinas en su inmensa mayoría? ⁽⁵⁷⁾. Es una pregunta que, en nuestra opinión, no alcanza nivel científico (empírico), y a la que se ha respondido con otra de una naturaleza similar: Entonces, ¿por qué la Evolución ha escogido este camino, entre otros, para impulsar la adaptación al medio de la práctica totalidad de los seres vivos? ⁽²⁷⁷⁾. En el fondo, lo que se debate en esta polémica es la negativa ideológica a admitir que Genética y medio ambiente hayan establecido entre ellos la íntima y general relación de que las mutaciones sean dirigidas, condicionadas o inducidas por aquel (vid. supra, apartados 1 y 2). Esa es la razón por la que he juzgado oportuno concluir la revisión doctrinal en este trabajo con el presente apartado, enfocado hacia un doble objetivo: 1º. Preguntarme, con la doctrina, hasta qué punto es cierta la aseveración de que las mutaciones son generalmente deletéreas. 2º. Aproximarme al estado de la cuestión de la extensión y límites de las mutaciones favorables, así como de los paliativos que la Naturaleza ofrece a los efectos negativos de las desfavorables.

7.1.    ¿De verdad es la mutagénesis una realidad dañina para la vida?

     La respuesta que se dé a la pregunta anterior va a depender mucho de que entendamos las mutaciones como el precio inevitable del error en la transcripción genética (postura de la TSE) o, además, como medio para adaptarse a los cambios ambientales y al estrés que estos producen (que es, como hemos visto, la posición dominante en la doctrina contemporánea). Luego partimos de una petitio principii, que va a hacer difícil llegar a un acuerdo para la respuesta. No obstante, al nivel aritmético que brindan las estadísticas, convendremos en que, comparadas con las favorables, la mayoría de las mutaciones son deletéreas ^{(7, 246, 253, 278, 300)}. Es más -se dice-, las mutaciones favorables, no solo son muy pocas, sino de lentísima generalización: más o menos, se invierte en fijarlas el tiempo medio de vida de una especie ⁽³⁰⁰⁾.

     Sin embargo, con una sólida base empírica (Arabidopsis, virus, levaduras, Drosophila), M.T. Rutter et alt. ⁽⁷¹⁾ y S. Ossowski et alt. ⁽²³⁴⁾ ofrecen ejemplos y razones por las que hay una muy amplia mayoría de mutaciones neutras y por las que la razón mutaciones favorables/mutaciones desfavorables está mucho menos descompensada de lo que suele afirmarse. Tanto más ello sucede con la variación genética críptica (CGV), cuya subsistencia responde a la neutralidad de las variaciones, las cuales, una vez expresadas, está por comprobar in concreto que lo hagan en forma mayoritariamente deletérea o favorable ⁽¹⁰⁸⁾. El olvido de las mutaciones neutras y de sus efectos colaterales es una crítica severa del modelo matemático Behe-Snoke ^{(279, 280)}, sobre el que se construye lo más científico del Creacionismo en sede mutacional ⁽²⁷⁸⁾.

     La mayoría de la doctrina encuentra que la afirmación cuantitativa “las mutaciones deletéreas son amplia mayoría” es matizable. C. Guerrero-Bosagna ⁽²⁸¹⁾ rechaza que los científicos se pongan a jugar al finalismo omnisciente, repartiendo credenciales de buenas o malas a las mutaciones, pues, ni tal omnisciencia existe, ni puede dejarse de lado el ambiente en que viva el organismo mutante. Los cambios en el medio pueden convertir las mutaciones deletéreas en favorables, y viceversa ⁽¹⁷⁰⁾. A propósito de la frecuente mutación de las repeticiones microsatélite, N. Chatterjee et alt. ⁽²⁹⁹⁾ recuerdan que la dinámica del genoma puede ser negativa y hasta letal para el individuo, pero positiva para la especie. El carácter haploide, diploide o poliploide del genoma del organismo tiene también en esta materia un valor fundamental ⁽²⁸²⁾. Tampoco puede darse de lado la ganancia de tiempo y de opciones adaptativas que puede suponer la mutagénesis, aunque jugase solo en términos de ensayo y error ⁽⁹³⁾. El entorno y el grado de previa adaptación al mismo son decisivos, a la hora de afirmar los efectos, favorables o no, de una mutación ⁽⁶⁴⁾. En suma, hay que atender al caso concreto, como lo evidencia la ganancia de inmunidad frente a ciertas enfermedades (como sucede con la carrera de armamentos entre C. elegans y Pseudomonas aeruginosa, estudiada por A. Navas et alt. ⁽²⁷²⁾).

7.2.    Extensión y límites del carácter favorable de las mutaciones.

   Si son saludables el escepticismo y la objetividad científicos a la hora de abordar el tema de las mutaciones deletéreas, también lo son en materia de mutaciones favorables o adaptativas. Como es natural, la cuestión clave es la de aceptar, o no, la existencia de un dirigismo mutacional, gobernado por los cambios ambientales ^{(20, 60)}(véase supra, apartado 2). In concreto, es crucial el concepto de fitness, definido por el carácter más o menos cambiante del entorno y de la adaptación al mismo anterior a la mutación ⁽⁶⁴⁾. También tiene un valor sustancial la respuesta que demos al tempo mutacional, o periodo medio que necesitan las mutaciones favorables para generalizarse a nivel de especie o población ⁽³⁰⁰⁾.

     De modo general, la doctrina también insiste en la cuestión, esencial y polémica, de la purificación o barrido genético, que puede impedir la fijación de las mutaciones positivas ^{(21, 56, 66, 283)}. P.L. Foster examina la transcendencia del hitchhicking, las reversiones y la meiosis ⁽⁹⁾. C.F. Baer et alt. ⁽²¹⁾ se apoyan en la genética de poblaciones, para señalar la importancia de la amplitud y composición de estas, en orden a lograr la fijación de mutaciones, favorables o deletéreas. En los organismos en que están presentes, la inserción de plásmidos puede cambiar radicalmente la visión general del efecto favorable o desfavorable de las mutaciones ⁽²⁸⁴⁾.

7.3.    Paliativos para las mutaciones deletéreas.

     Sin duda, este es un matiz clave, a la hora de aceptar filosóficamente el valor adaptativo de las mutaciones, aunque se sostenga su efecto frecuentemente deletéreo. En nuestra opinión, no se trata de una corrección menor, especie de subterfugio para evadir una realidad negativa, sino de un aporte doctrinal esencial y cada vez mejor estudiado. El estado de la cuestión ha de centrarse en examinar los múltiples paliativos observados en la naturaleza o in vitro para evitar lo mayor y lo peor de la mutagénesis -en especial, de la hipermutación-. En este apartado del trabajo (como también en los apartados 1 y 2) han quedado recogidas múltiples cautelas, que ahora procuramos sintetizar y ordenar.

     Los estudios generales suelen centrarse en bacterias ^{(11, 23, 24)} o en plantas ^{(114, 158, 182)}, con algunas extensiones a los animales eucariontes ⁽¹¹⁾. Como es lógico, los humanos también han merecido atención especial ⁽¹²⁾. En esos trabajos, como en otros menos comprensivos, hallamos el enunciado, no exhaustivo, de la mayoría de los mecanismos conocidos, empleados por la Naturaleza para reconducir el carácter deletéreo de muchas mutaciones a niveles tolerables para el individuo o la población, convirtiendo la mutagénesis en una vía adaptativa esencial. Así, se ha aludido (y, en su caso, experimentado) a la potenciación de la acción de las chaperonas por los grados leves de estrés ⁽⁷⁾; la especificidad o dirigismo mutacional, hacia determinados loci o regiones del genoma ^{(15, 20, 25, 71, 285 -287)}; la purificación selectiva ^{(9, 21, 56, 62, 65, 66, 283, 287)}; la transitoriedad de los procesos mutágenos ⁽²⁸⁶⁾; la compensación de las mutaciones ^{(62, 286)}; el paso a recesivas de las mutaciones deletéreas ⁽⁶⁵⁾(supra, apartado 6); la reversión mutacional ^{(9, 62)}(supra, apartado 5); los efectos de la meiosis ⁽⁹⁾; las mutaciones paralelas ⁽⁶²⁾; el gran tamaño de una población, que favorece la eficacia del hitchhicking ^{(9, 21)}; el valor per se de la variabilidad genética, favorecido por la fijación en ciertos loci, y el dirigismo de los retrotransposones ⁽⁷¹⁾; el grado de estrés y la memoria hereditaria que de él se conserva en las plantas ^{(114, 158, 182)}; la menor afectación mutacional de los genes altamente expresados y de los que son objeto de una alta purificación genética -reducción del riesgo mutacional por selección natural- ⁽²⁸⁷⁾(cuestión clave, que ha sido refutada en otro experimento ⁽²⁸⁸⁾); y, en último extremo, la apoptosis de los mutantes inviables, aunque conservándose algunos (anástasis), cuando las células sean difíciles de reemplazar y el estrés resulte transitorio ⁽²⁸⁹⁾.    

       

DISCUSIÓN

          Una primera hipótesis que he tratado de confrontar con las opiniones de los genetistas actuales es la de que las mutaciones no son fruto exclusivo del error y del azar, sino también de los cambios medioambientales y de las situaciones de estrés. Pues bien, la revisión de la doctrina permite llegar, a un nivel suficiente como para desmentir el absolutismo de la TSE, a dar hoy una respuesta afirmativa a las siguientes cuestiones:

·         La mutagénesis se produce muchas veces buscando la adaptación del ser vivo al cambio medioambiental y la superación de sus situaciones de estrés.

·         La relación de las mutaciones con el medio está reforzada por el hecho de que las mismas presentan con frecuencia una correlación con los rasgos epigenéticos.

·         La relación de las mutaciones con los cambios del medio quedaría reforzada si se pudiera afirmar que son reversibles, es decir, que sean susceptibles de readaptarse al estado primitivo, al retornar a él el medio. Tal reversión solo puede afirmarse, hasta el momento, en virus, bacterias, levaduras y plantas. Es una extensión de suficiente importancia como para juzgarla de gran relevancia, sin necesidad de acudir al conocido aforismo lógico de que lo positivo hace prueba; lo negativo, no.

         La segunda hipótesis a debatir en la revisión doctrinal es la siguiente: Los cambios ambientales y las situaciones de estrés promueven cambios genéticos (incluso mutaciones), que no operan siempre a ciegas, sino sobre aquellos genes, loci, etcétera, que pueden contribuir a adaptarse al cambio y a superar el estrés. De constatarse, dicha hipótesis apoyaría la direccionalidad de los cambios, frente a la absoluta aleatoriedad de los mismos. No es preciso que tenga carácter pleno: basta con desmentir la aleatoriedad absoluta. La indagación se ha hecho en un doble sentido:

·         Directamente, sosteniendo que las mutaciones pueden ir encaminadas a combatir el estrés, incluso un estrés específico.

·         Indirectamente, relativizando el carácter deletéreo de las mutaciones (incluso de las hipermutaciones), existiendo diversos métodos evolutivos eficaces para paliar tales efectos negativos.

     Ambos interrogantes pueden ser contestados afirmativamente, a tenor del estado actual de la cuestión en la doctrina científica que hemos manejado.

     La tercera hipótesis que tratamos de validar es la de que las mutaciones positivas para la adaptación al ambiente concreto en que se desenvuelven los seres vivos son inicialmente, o pueden llegan a hacerse, dominantes.

     Este último punto del trabajo es el de la conexión de lo dominante con lo favorable. Hay que partir de los diversos criterios para la dominancia y estudiar, en concreto, las posibilidades existentes para pasar de dominancia a recesividad, y viceversa.

     Pues bien, dentro de las limitaciones derivadas de cierta insuficiencia de estudios y experiencias sobre la cuestión, se afirma dicho paso, en ambos sentidos, en función de la eficacia o utilidad de la mutación para el organismo vivo.

CONCLUSIÓN

     La revisión doctrinal en materia de mutaciones nos ha permitido constatar que la opinión dominante -debidamente apoyada en datos empíricos- es contraria a la tesis darwinista y neodarwinista, que considera aquellas fruto exclusivo del error y del azar. Las alteraciones del medio ambiente, y las situaciones estresantes que aquellas generan en los organismos, resultan necesarias para explicar la aparición, la tasa y los efectos de los cambios genéticos -y epigenéticos-, más allá de los errores de transcripción, la aleatoriedad de las mutaciones e, incluso, del carácter dominante o recesivo de las mismas. El absolutismo de la TSE, no admitiendo su contradicción con los resultados de las investigaciones en la materia habidas en las últimas décadas, puede suponer, unido a otras afirmaciones tajantes de esta Teoría -como la de que todos los progresos evolutivos se explican por la gradualidad de las mutaciones-, que haya que dar por superada la TSE, después de tantos años de éxitos y servicios a la Ciencia. No sería sino recorrer la última etapa del ciclo de toda obra humana, por muy clarividente o espléndida que ella sea.

     Se abren nuevos caminos (Extended Evolutionary Synthesis; Eco-Evo-Devo; crisis del concepto y valor del gen; protagonismo del ARN, etc.) ^{58, 290 – 293)} para explorar científicamente y sin prejuicios el tema del origen, determinación y sentido de las mutaciones, así como otros muchos conectados con él. Eso es, al menos, lo que se desprende del estado doctrinal de la cuestión, según he tenido ocasión de comprobar al realizar este trabajo.

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Nota.- Se emplea la letra negrita para señalar las entradas que se consideran más relevantes.

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[1] E-mail:  f.bello.landrove@gmail.com