A vueltas con la
Genética. Entrega nº 6 : Trasplantes interespecíficos
Por Federico Bello
Landrove
El mundo de la Genética está en constante
evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los
avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio
tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este
blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de
aleatoriedad de las mutaciones.
1. Necesidad de órganos para trasplantes
Conforme a los
datos ofrecidos al presentar ante el mundo el trabajo de investigación del que
trataré en este ensayo, a cada hora que pasa, seis norteamericanos más se
incorporan a la lista de personas en espera de un trasplante y, cada día que
transcurre, mueren 22 estadounidenses incluidos en dicha lista; una lista que
en 2017 incluía a unas cien mil personas, de las que solo dos mil tienen una
razonable expectativa de ser atendidas cada año[1].
Con la debida
corrección por el volumen de población, la cifra letal es muy parecida en el
Reino Unido: En 2016, casi 460 personas fallecieron, mientras estaban esperando
un trasplante[2].
Frente a esta
apabullante realidad, hoy por hoy se muestra insuficiente la técnica usual de
trasplante, es decir, la de humano a humano. Otras, como el xenotrasplante (de órgano animal a
humano) están casi totalmente desaconsejadas por el rechazo inmunitario. Y
otras más, como la impresión en 3D, o los órganos mecánicos, están iniciando su
andadura, o resultan de imposible eficacia para reemplazar determinados órganos
corporales. ¿Cuál es la solución? Los investigadores la buscan a la
desesperada. Y parece que aquella de la que trato ha sido la primera en llegar,
si no a la meta (se calcula que, caso de ir todo bien, estamos a entre cinco y
diez años de ella), sí al inicio de una campaña clamorosa, a fin de conseguir
la autorización administrativa para proseguir con los experimentos, hasta ahora
muy limitados por la prohibición general de elaboración de quimeras, es decir, híbridos de humano y cualquier otra especie
animal[3].
2. La organogénesis interespecífica por complementación de
blastocitos
Parece que todo
comenzó en laboratorios de la Universidad de Tokio, bajo la dirección del
genetista Hiromitsu (Hiro) Nakauchi, que ofreció los primeros resultados
públicamente, hacia 2010. Recientemente, Nakauchi y parte de su equipo se
trasladaron a la universidad de Stanford (California, EE.UU.), entrando en
colaboración con el Departamento de Ciencia Animal de la Universidad de
California en Davis (UCD), dirigido por el profesor Pablo J. Ross, pasando
entonces, de la organogénesis interespecífica entre ratones y ratas[4],
a la de ovejas y humanos[5].
Es esta última, por supuesto, la que ha despertado la atención general del
mundo, en los términos expuestos en el apartado anterior.
La técnica puede
ser esquematizada, según la presentación que de ella hace el profesor Ross,
antes citado, de la siguiente forma[6]:
A) El programa intenta simular el modo en que la naturaleza, a partir de las
células madre, produce los órganos corporales durante el desarrollo
embrionario. B) En un óvulo del animal huésped, extraído en el laboratorio, se
elimina el gen o genes que en su momento habrían de producir el órgano a
trasplantar, para lo cual se utiliza el sistema de ingeniería genética
CRISP/CAS9. C) A continuación, se introduce en el blastocito del huésped una
cantidad suficiente de células madre del humano que será trasplantado, con el
objeto de que dicho aporte celular complementario -que sí tiene la posibilidad
de generar el órgano a trasplantar- se haga un nicho en el blastocito del
huésped y dé lugar en él al órgano deseado. D) Hechas todas estas operaciones
en el laboratorio, al modo de la reproducción asistida, el blastocito
complementado se trasplanta a la matriz de la hembra huéspeda, en la que
completará el desarrollo embrionario. E) Una vez nacido el animal resultante,
se comprueba la calidad del órgano a trasplantar, comprobando que su genoma
corresponde al del humano futuro receptor y haciendo cribados purificadores, a
fin de que no queden restos genéticos autóctonos
que produzcan rechazo. F) Si el órgano a trasplantar aún no tiene el tamaño
y madurez requeridos para el trasplante, continuará su desarrollo en el cuerpo
del animal donante, hasta que alcance las dimensiones y funcionamiento precisos
para purificarlo definitivamente y trasplantarlo.
Naturalmente, lo
que antecede es una pálida y esquemática referencia a un proceso, en el que la
inyección directa en el zigoto de microARN y sgARN (single guide RNA, secuencia de veinte nucleótidos, objetivo del
corte por el sistema CRISP/CAS) forman parte sustancial.
En su primera fase
investigadora, el profesor Nakauchi y su equipo realizaron sucesivamente la
complementación interespecífica con roedores, con vistas a lograr páncreas
funcionales[7]. En
primer lugar, complementaron con células madre de ratón blastocitos de rata
incapacitados para generar el páncreas. El ulterior trasplante resultó exitoso,
en cuanto que el páncreas funcionaba conforme a lo pretendido[8],
pero la cantidad de hormona resultó insuficiente, dado el tamaño corporal muy
superior de la rata. En vista de ello, se invirtió la transferencia, actuando las
ratas de huéspedes, y entonces el páncreas resultó totalmente funcional, al
trasplantarlo a los ratones. Quedaba abierto así el camino para dar los
primeros pasos en el trasplante otro
animal – hombre, por el mismo método.
¿Qué animal se
emplearía como huésped? Por razón de tamaño y experiencias previas, dos eran
las especies a elegir: el cerdo y la oveja[9].
Finalmente, se optó por el ovino, que presenta la ventaja de necesitarse menos
embriones para lograr el éxito[10],
aunque los cerdos tenían las ventajas comparativas de camadas más numerosas y
desarrollo más rápido hasta alcanzar el tamaño deseado del páncreas.
3. Una cadena de inconvenientes y dificultades
Como he
significado en el apartado 1, las dificultades legales serán las primeras a
superar si se quiere llegar por este método a resultados prácticos. El profesor
Ross, a tal efecto, ha insistido en que el nicho que se hacen las células madre
humanas (y que es el operativo en el seno del cuerpo de la oveja) puede ser
perfectamente controlado y, por supuesto, el blanco nunca sería el cerebro, ni
las gónadas[11]. Con
todo y por ahora, los experimentos han tenido que quedar limitados, por razones
de autorización administrativa, en estos dos aspectos: 1º. No llevar el
desarrollo embrionario más allá de la cuarta semana, de las que la primera la
pasó el blastocito creciendo en el laboratorio, pasando seguidamente a ser
trasplantado a la matriz de la oveja. 2º. Limitar el porcentaje de células
humanas, en proporción a las ovinas, a una entre cien mil, primero, y a una
entre diez mil, después. Un porcentaje tan pequeño imposibilita la
investigación con resultados prácticos, al decir de sus autores.
¿Cuánto tiempo
sería necesario para asegurarse de la evolución favorable de la complementación
humana en el embrión de la oveja. El profesor Nakauchi aventura que unos 70
días[12],
algo totalmente impensable con la actual legislación norteamericana.
Y ¿qué cantidad de células humanas sería
suficiente para producir en el embrión ovino un órgano (organoide es el término acuñado por el profesor Ross) trasplantable
en su día? Cualquier cálculo es, por ahora, puramente especulativo. En
principio, una razón 1:100 -es decir, una célula humana por cada cien ovinas-
se considera un mínimo razonable.
Pero no son solo
legales las dificultades del experimento. Pese a que las células madre
generadoras del organoide proceden
del propio donante, el método no está exento de provocar rechazos inmunitarios,
principalmente, por dos razones: 1ª. La incorporación no deseada al ADN del organoide trasplantable de virus
transposones, perfectamente reconocidos -y hasta favorables- para el sistema
inmunológico de la oveja, pero inmediatamente rechazados por el humano. 2ª. La
inevitable inmisión en el tejido del organoide
de células con ADN ovino, lo que haría igualmente rechazable el órgano
trasplantado.
Los investigadores
de este método de trasplante están seguros de poder superar estas objeciones
biológicas. De hecho, tuvieron éxito en prevenir la indeseada invasión de
transposones del huésped, gracias a lo que podríamos llamar manipulaciones del blastocito in vitro. Más complejo y minucioso
tendría que ser el cribado y eliminación de células infiltradas con ADN del
huésped, entre otras cosas, porque la operación purificadora tendría que
hacerse inmediatamente antes de proceder al trasplante.
¿Serán todos estos
inconvenientes y dificultades superables en el futuro? Es difícil predecirlo
pero, en mi opinión, todo dependerá de que siga existiendo el gran déficit
actual de órganos para trasplantes -lo que puede darse por descontado- y de que
no aparezca un mecanismo más sencillo para superar tal déficit -algo que solo
el futuro podrá aclarar-.
[1]
Ver M. Greshko, Sheep-human hybrids made in lab -get the facts-. The
breakthrough moves researchers a small step closer to growing human organs for
medical transplant, National
Geographic, Feb 18, 2018.
[2]
Véase N.K.S. Davis, Breakthrough as scientists grow sheep embryos containing
human cells, The Guardian, 17 Feb
2018.
[3] La prohibición general internacional de las quimeras no deja de ser controvertida
como freno de la investigación, existiendo intentos de matizarla, tanto en Gran
Bretaña (2008), como en los Estados Unidos (2016). En España, la Ley 14/2007,
de 3 de julio, de Investigación Biomédica, considera infracción muy grave la
producción de híbridos interespecíficos que utilicen material humano, salvo lo
previsto en la legislación sobre reproducción asistida, en la que no aprecio
excepción explícita ninguna a tal prohibición (véase Ley 14/2006, de 26 de
mayo, sobre Técnicas de Reproducción Asistida Humana, cuya última reforma hasta
la fecha -marzo de 2018- data del año 2015).
[4]
La revista Nature acogió dos
artículos sucesivos al respecto: A)= J Wu, HT Greely, R Jaenisch, H Nakauchi, J
Rossant & JC Izpisua Belmonte, Stem cells and interspecies chimaeras,
Nature, volume 540 (01 December
2016): 51-59. B)= T Yamaguchi, otros catorce autores & H Nakauchi, Interspecies
organogenesis generates autologous functional islets, Nature, volume 542 (09 February 2017): 191-196.
[5] Al parecer, esta línea de investigación
conjunta se realiza con el apoyo del Salk
Institute, que viene ayudando al profesor español, Izpisúa Belmonte, en
investigaciones de la misma línea.
[6]
Ver en la www.researchgate.net: Interspecies
blastocyst complementation. Project of Pablo J. Ross (UCDavis).
[7]
El páncreas es un órgano de referencia en materia de trasplantes, entre otras
razones, porque parece ser suficiente lograr la eliminación en el huésped del
gen PDX-1. Véase T Yamaguchi…&H Nakauchi, Interspecies organogénesis…,
citado en la nota 4.
[9] Dentro de una dinámica de incierto y
expansivo futuro, los monos en general, y los primates en particular, han
quedado excluidos de experimentos de laboratorio tan agresivos como este de los
trasplantes.
[12]
Recordemos que la gestación de las ovejas es de unos 152 días, como promedio.
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