domingo, 11 de noviembre de 2018

A VUELTAS CON LA GENÉTICA 12. NOTAS SOBRE EL AUTISMO (2)


A vueltas con la Genética. Entrega nº 12 : Notas sobre el autismo (2)[1]


Por Federico Bello Landrove


     El mundo de la Genética está en constante evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de aleatoriedad de las mutaciones.




1.      De las causas del autismo, en general


     Dejando aparte los casos minoritarios (alrededor de una quinta parte) de autismo que tienen un origen clara y precisamente genético, el resto (el llamado autismo idiopático) ha de suponerse inducido (con o sin base genética) por ciertos factores no genéticos, entre los que cada vez alcanzan mayor predicamento la inflamación y el estrés oxidativo, a los que habría que añadir la administración de ciertas sustancias y medicamentos, así como determinados agentes contaminantes. En un artículo de revisión publicado en 2017[2], sus autores se han atrevido, no solo a enumerar los factores de riesgo del autismo, sino a ordenarlos en tres grupos: riesgo alto, moderado y bajo, aventurando dentro de cada grupo una ordenación por la relevancia del riesgo producido.
·         Factores de alto riesgo. Son aquellos que duplican o más que duplican la prevalencia normal del autismo en la población. Por este orden, se señalan: la administración de acetaminofeno (marca comercial, Ibuprofeno) a niños muy pequeños; los niveles excesivamente altos de vitamina B12  o de folato en la leche materna; padecer síndrome de Down; el nacimiento prematuro; sufrir parálisis cerebral; un entorno tóxico por pesticidas; el sexo masculino de la criatura; la exposición materna a maltrato o abuso infantil; la vacuna de la hepatitis B con el anticontaminante mercurial que incorporó hasta 1999; ciertas variantes polimórficas de los genes implicados en el metabolismo de la metionina y el glutatión; la diabetes materna; el lupus de la madre.
·         Factores de riesgo moderado. Son aquellos que elevan la probabilidad de sufrir autismo entre un 21 y un 99%. Son estos: Ser concebido por padre mayor de 50 años; enfermedad autoinmune del padre; obesidad de la madre; hiperbilirrubinemia (neonatal); desórdenes atópicos en la primera infancia (de la piel, del aparato respiratorio, etc.); enfermedad autoinmune de la madre; episodio febril en la primera semana de vida; uso de acetaminofeno por la madre durante el embarazo; infección de la madre durante el embarazo.
·         Factores de bajo riesgo, o de riesgo incierto. No superan el 20% de incremento del riesgo. Son los siguientes: Madre fumadora durante el embarazo; madre de más de 40 años; entornos tóxicos, con polución del aire (partículas de metales pesados, emisiones de dióxido de nitrógeno y otras); consumo por la embarazada o los bebés de aspartamo y otras fuentes de metanol; bajo nivel de vitamina D al nacer; déficit de folato (generalmente, por anticuerpos contra el receptor de folato); en general, el modelo de urbanización y/o de sociedad occidental[3].

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     Resulta muy oportuno, en mi opinión, completar el artículo antes reseñado con otros, también de revisión, o lo bastante amplios de temática como para tener un interés general. Así, un trabajo de referencia[4], que repasó todo lo estudiado hasta el año 2006, apoya la relación directa del autismo con el estrés oxidativo (en lo sucesivo, EO). Señalaba que en los niños autistas se encuentran niveles bajos de proteínas antioxidantes, como la transferrina y la ceruloplasmina, así como significativas alteraciones de los niveles normales de los fosfolípidos de membrana (bajos en fosfatidiletanolamina y altos en fosfatidilserina) que, como se sabe, son uno de los primeros objetivos de las especies reactivas al oxígeno. Igualmente, se constataba que la actividad de diversas enzimas antioxidantes estaba también alterada en los autistas, como eran los casos de la superóxido-dismutasa, glutatión-peroxidasa y catalasa. Todo lo cual, en su conjunto, sugiere que incrementos importantes del estrés oxidativo pueden contribuir al desarrollo del autismo en sus diversas modalidades.
     Los autores reflejan también que evidencias cada vez más amplias indican la cooperación de factores genéticos y ambientales, a la hora de aumentar el EO en el autismo, bien por el incremento en la producción de pro-oxidantes endógenos (monóxido de nitrógeno, xantina-oxidasa, homocisteína), como por el déficit de antioxidantes (ceruloplasmina, transferrina, superóxido-dismutasa, glutatión-peroxidasa, catalasa, glutatión reducido). Todo ello viene a suponer: a) metabolismo anormal del hierro y del cobre; b) anormalidades en los lípidos de la membrana celular; c) disfunción mitocondrial; d) excitotoxicidad[5]; e) inflamación; f) mala regulación inmunológica. Estas anormalidades pueden contribuir a alterar el comportamiento, el sueño y la función gastrointestinal.
     Otro artículo de revisión, publicado en 2014[6], insiste en una tríada funesta del autismo: el estrés oxidativo (EO), la disfunción mitocondrial y la desregulación del sistema inmunitario. Son alteraciones comunes, en muchos casos, a otros trastornos neurológicos, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, o las esclerosis múltiple y lateral amiotrófica. Señalan los autores que es constante el hallazgo de afectación cerebral por uno o más de los tres factores antes indicados, enumerando detalladamente (tabla 4 del artículo citado) dónde ha sido hallada tal afectación: líquido cefalorraquídeo, lóbulo frontal, lóbulos parietales, lóbulos temporales, lóbulo occipital, cerebelo, sistema límbico y puente del tronco cerebral.    
     Para concluir este apartado, me referiré al hecho de que las alteraciones del sistema inmunitario que promueven el autismo se refieren, precisamente, a patrones incorrectos de distribución e hiper-activación de la microglía en el cerebro y, en menor medida, a los de la astroglía[7]. La correlación entre el autismo y la excesiva activación de la microglía -incluso más allá de la infancia- puede deberse al efecto inflamatorio de las citoquinas que genera el sistema inmunitario neurológico, con las consecuencias derivadas de afectar a la integridad de las sinapsis. Como, a su vez, el sistema inmunitario se activa con las infecciones, es lógico pensar que esa super-activación tenga su origen en factores ambientales, más que en que el genoma origine dicho fenómeno.



2.      Microbiota intestinal y autismo


     En el apartado 4 de mi anterior entrega sobre el autismo[8], ya tuve ocasión de recoger referencias doctrinales a una probable relación entre el autismo y las alteraciones de la normal población de bacterias comensales o simbióticas de nuestro intestino; algo muy llamativo de entrada, pero que responde a la idea de un complejo cerebro-intestino, cada vez más aceptada por quienes trabajan teórica y prácticamente en la materia.
     En un artículo publicado en 2015 por quienes suelen ser considerados los mayores especialistas en la cuestión[9], se señala que la prevalencia del autismo no cesa de aumentar. Parece demostrado que un gran subgrupo de autistas padece anormalidades de la función mitocondrial (como en el apartado 1 ha quedado reflejado) y síntomas gastrointestinales. Pues bien, los autores revisan todas las evidencias que confirman un exceso de la población global de bacterias intestinales en los niños autistas, particularmente de la clase Clostridia, cuyos metabolitos (ácidos grasos de cadena corta) son potencialmente tóxicos para las mitocondrias. En cualquier caso, hay un ejemplo previo conocido de la conexión cerebro-intestino, en los roedores de laboratorio, en los que se ha constatado que el ácido propiónico[10] está correlacionado con conductas de dichos animales análogas a las que en humanos constituyen los trastornos del espectro autista.
     Daniel Comín, el distinguido divulgador español en temas de autismo, publicó en 2016 un artículo[11], que resumía buena parte de lo teorizado hasta entonces. Partía de la afirmación de que los desarreglos intestinales generan alteraciones de conducta, pero ¿hasta el punto de provocar autismo u otros trastornos similares? Para saberlo, proseguía, es esencial analizar la flora microbiana de los autistas y tratar de reparar sus alteraciones de la normalidad. A veces, la perturbación es consecuencia de la acción de antibióticos, como los empleados contra las infecciones por Clostridium difficile, que provocan la desaparición de bacterias favorables, como el Lactobacillus reuteri, que se ha comprobado eficaz en la mejora de la conducta social entre ratones. Otras veces, la alteración microbiana es fruto de una mala alimentación de la madre (por ejemplo, de un exceso de grasas, como se ha comprobado en ratones y ratas gestantes), o en los primeros tiempos de la vida del niño. Experimentos con ratones han permitido también observar incidencias, positivas o negativas, de la presencia de ciertas bacterias en el organismo del huésped: Lactobacillus reuteri y la mejor recepción de la oxitocina; Lactobacillus rhamnosus y la recepción cerebral del GABA (ácido gamma-amino-butírico).
     En los susodichos roedores se ha comprobado la relación de ciertas bacterias con la mejoría de conductas similares a nuestro autismo. Tal sucede con la presencia favorable de Lactobacillus helveticus, Bacteroides fragilis y Bifidobacterium longum. Pero la falta de una explicación convincente minimiza teóricamente tales experiencias. Se ha apuntado a que el nervio vago[12] pudiera ser el mediador directo del complejo cerebro-intestino. Por otro lado, algunas bacterias intestinales de reciente descubrimiento (como la KLE1738) no son capaces de crecer y reproducirse, si no se alimentan de GABA. ¿Puede inferirse de ello que la modulación del GABA sea uno de los canales de comunicación del citado complejo cerebro-intestinal?
     Para concluir, parece claro que el autismo no suele tener causas meramente genéticas, sino también medioambientales y, muy probablemente, inmunológicas, con evidentes indicios de autoinmunidad[13].

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     Establecida -aunque desconozcamos los detalles- la interacción del autismo con los desórdenes metabólicos del sistema gastrointestinal, el paso siguiente es el de tratar de curar estos para tratar de mejorar aquel. Y, en efecto, algún trabajo publicado en 2018 alude ya a la evidencia empírica de que el trastorno autista pueda responder (reaccionar) a la composición y recomposición de la microbiota intestinal[14].
     En esa línea terapéutica, Roberta Grimaldi et alt., en artículo también publicado en 2018[15], se refieren a haber experimentado con 30 niños autistas una dieta de restricción/exclusión y, en paralelo, haberles administrado durante seis semanas un galactooligosacárido (Bimuno[16]). A su conclusión, no solo se había incrementado la densidad de bacterias de la familia Lachnospiraceae, sino que se apreció una mejora en el comportamiento social de los niños muestra. Estos resultados confirman los de otros colegas, aunque no siempre los buenos resultados se dan en los mismos síntomas (conducta, estado anímico, sueño…). En cualquier caso, ¿a qué puede deberse el efecto favorable de esta terapia mixta, dietética y probiótica?
     Para empezar -opinan los autores-, puede evitar avitaminosis, como la carencia de vitamina D, que es un activo neuroesteroide durante el desarrollo cerebral; deficiencia que ha sido reputada factor de riesgo del autismo (véase el apartado 1). Por otra parte, algunos de los nutrientes que se excluyen o reducen, como el gluten y la caseína, son considerados, en caso de abuso, fuente de problemas de estreñimiento y de conducta: Es la teoría llamada del exceso de opiáceos, por entender que sus efectos prácticos son similares a los del consumo de dichos psicotrópicos. Lo cierto es que, en los estudios de heces, se ha detectado en afectados de autismo una gran abundancia de Bacteroides, Roseburia, Akkermansia y Hespellia, frente a poca representación de Prevotella y bifidobacterias.
     Los autores del citado experimento entienden que han conseguido un efecto prometedor, tanto en los rasgos psicológicos (como la memoria y la disminución del estrés), como también en la repoblación de Bifidobacterium longum, Lactobacillus helveticus y Lactobacillus rhamnosus, cuyos efectos favorables se habían comprobado antes en ratones, ratas y humanos. La de Bacteroides fragilis mejoró la respuesta inmune, corrigiendo la función intestinal y mejorando los síntomas autistas de defecto de comunicación y conductas repetitivas. Las bacterias ahora descubiertas, KLE1738, parece que no pueden vivir sin nutrirse de ácido gamma-amino-butírico, que podría ser uno de los canales de comunicación del eje cerebro-intestino.
     En resumen, a falta de tarea investigadora mucho mayor que la actual, se abren caminos empíricos para que el autismo y otros trastornos queden vinculados, no solo con el genoma, sino con el sistema inmunitario e, incluso, con factores ambientales. En cualquier caso, es tan importante el papel de nuestra microbiota intestinal para la salud, que estudiarla y potenciarla no es de ningún modo un trabajo perdido[17].



3.      La proteína CPEB4 y el autismo


     El autismo idiopático es el más frecuente, alcanzando aproximadamente el 80% de todos los casos de dicho trastorno. Dentro de las dudas que plantea, suele entenderse que es el resultado de la disfunción de múltiples genes de riesgo. Dicha multiplicidad invita a pensar que habrá tras ella una actuación alterada de ciertos reguladores multigénicos, que se produce sobre todo durante el embarazo y en la primera etapa de la vida del futuro autista, que es cuando se desarrolla el sistema nervioso. Pero ¿cuál es el regulador, o reguladores, que, al alterarse, provocan el trastorno?
     Los autores de un trabajo aparecido en 2018[18], con base en sus experimentos con ratones, han llegado a la conclusión de que tal regulador es la proteína CPEB4[19], esencial en la poliadenilación del ARNm (ARN mensajero). Los errores cometidos por la proteína en el splicing (corte y empalme del ARN) impiden la correcta traducción de aquel y, en consecuencia, el error o menor producción de las proteínas codificadas por los genes correspondientes. Si estos son, precisamente, los genes de riesgo para el autismo, la posibilidad de manifestar este se vuelve certeza.
     A mayores, se ha comprobado la funcionalidad de la proteína CPEB4 en la modulación de la plasticidad sináptica, decisiva para el aprendizaje y la memoria. Y no parece que esto suceda solo en el autismo: hay ciertas evidencias de análoga consecuencia en la enfermedad de Huntington.
     Naturalmente, la promoción fenotípica del autismo puede derivar, no solo de que la proteína CPEB4 realice una regulación inadecuada, sino también de que el gen que la produce -llamado también CPEB4 y situado en el brazo largo del cromosoma 5- no lo haga en cantidad suficiente como para regular eficazmente todos los genes oportunos. En este caso, el autismo tendría un origen claramente genético.
     De forma más concreta, los autores apuntan a que el incorrecto splicing llevado a cabo por CPEB4 no incluye un microexón de específicos efectos neuronales. Como consecuencia de ello, los genes afectados reducen la expresión de sus productos proteicos. A su vez, esto trae el efecto -constatado en ratones- de inducir fenotipos con alteraciones neuroanatómicas, electrofisiológicas y de comportamiento, similares a las del autismo humano.
     Los autores del artículo que resumo, y de los experimentos que lo soportan, han constatado el efecto deletéreo de los errores de CPEB4 en no menos de cuarenta genes, que cuentan entre los de más riesgo para la aparición del autismo. Su estudio en humanos se ha producido examinando el cerebro de 43 individuos fallecidos, pudiendo comprobar niveles inusitadamente altos de ARN, pero bajos en proteínas que dependen de la correcta acción de CPEB4.
     Pero ¿por qué se dan esas deficiencias en el correcto funcionamiento de CPEB4? Los autores apuntan a esos factores externos o ambientales, que se dice están detrás de la aparición del autismo[20], los cuales provocarían los errores del corta y pega en el ARN. En concreto, aluden a ciertas infecciones de las madres gestantes, como las de citomegalovirus. Sucesivas investigaciones en este sentido pueden llevarnos a identificar más genes de riesgo del autismo, así como las vías patofisiológicas que conducen a generar el trastorno -concluyen los autores-.
     El descubrimiento que he resumido en estas líneas puede tener el gran valor de aportar un nexo interpretativo para el llamado autismo idiopático o poligénico, aunque sin excluir que haya circunstancias externas o ambientales que puedan ser determinantes de su efectiva aparición.



4.      Influencia del sexo en la prevalencia autista


     Ya he tenido ocasión de referirme al tema del autismo y el sexo con anterioridad[21]. Me permitía entonces la valoración de impresionistas para la mayoría de las explicaciones al hecho -indudable en sí, pero no en su cuantificación- de la mucho mayor incidencia del autismo en hombres que en mujeres. Es más, sigo considerando  como Metagenética[22] las dos teorías -complementarias, aunque a veces parezcan enfrentadas- que vienen resumiendo en los últimos años la justificación del fenómeno diferencial: la del Modelo protector de la Mujer (Female protective model, FPM) y la Hipótesis del cerebro super masculino (Extreme male brain hypothesis, EMBH). Los progresos recientes en la investigación de motivos concretos y científicos de la distinta prevalencia por razón de sexo nos ponen en la tesitura de contestar a la pregunta ¿por qué influye el sexo en el autismo?, con esta otra: ¿Y cómo no iba a influir? Tantas son las disparidades sexuales a nivel anatómico y fisiológico, que no resulta fácil hacer un resumen amplio y ordenado de ellas. Quizá sea preferible sintetizar algunos trabajos, que me han parecido muy ilustrativos para este tema, aun a riesgo de extender en demasía el presente apartado.

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     En un artículo aparecido en 2017[23], tras reconocer la amplísima y bastante confusa etiología del autismo, los autores focalizan su atención en el sistema inmunológico (microglía, astrocitos) y en ciertas zonas del encéfalo (área preóptica -en lo sucesivo, PA- y cerebelo), donde parece mayor el dimorfismo sexual. Toman en consideración los experimentos previos con roedores, ante las dificultades de experimentar con humanos, si bien valoran y dan por supuestas otras consideraciones sobre la especie humana, como la relevancia de las infecciones de las gestantes (que originan procesos inflamatorios en el encéfalo del feto) o la de las hormonas sexuales (testosterona frente a estrógenos).
     Para empezar, los autores se filían a la hipótesis de que la mayor incidencia del autismo en varones es fruto de razones anatómicas y/o fisiológicas normales, que diferencian el desarrollo de hombres y mujeres, y desenvuelven su argumento en los dos pasos siguientes:
·         Hay zonas del encéfalo dimórficas en función del sexo (como la PA, los otros núcleos hipotalámicos y la stria terminalis), que afectan decisivamente al comportamiento, la afectividad o la sexualidad, cuyas neuronas no responden igualmente a los estímulos, ni a los procesos infecciosos.
·         Las respuestas a la inflamación (prostaglandinas, etc.) pueden inducir la masculinización de estructuras en formación, como la PA; una alteración para la que la microglía y los astrocitos son componentes esenciales. No se olvide que la cantidad y activación de esos elementos del sistema neuroinmune no existen en la misma cifra, actividad y momento, según se trate de un sexo u otro.
     Procesos y diferencias similares se dan en el cerebelo (donde, en vez de células de Hortega, hay que hablar de células de Purkinje), pudiendo generar consecuencias estables o permanentes en la conducta. También aquí hay un desarrollo algo diferente según el sexo, con la prostaglandina como regulador y los niveles de PGE2 y estradiol como deletéreos para las neuronas, si se alteran decisivamente. Y, habida cuenta de que el desarrollo cerebelar no es sincrónico en la gestación de niños y niñas, los efectos de las infecciones, inflamaciones, etc. pueden ser muy diversos para cada sexo, en función del momento en que se produzcan.
     En suma, con todas esas diferencias neurológicas entre hombres y mujeres, no es extraño que la incidencia de trastornos y enfermedades mentales sea bastante diversa en unos y otras, como también sucede con los machos y hembras de ratones y de ratas.

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     Un par de años antes, A. Polyak et alt., habían tratado extensamente del sesgo sexual, no solo en el autismo, sino en otros desórdenes del neuro-desarrollo en general[24]. Su objetivo era realizar una amplia labor estadística en materia de autismo, pero también de discapacidad intelectual/retraso del desarrollo (intelectual disability/developmental delay; desde ahora, ID/DD), sobre una muestra general de 32.155 individuos afectados en Estados Unidos y Canadá, así como sobre 386 familias tan implicadas, que eran presumibles en sus miembros los componentes hereditarios.
     Dejando a un lado los interesantes datos de comorbilidad del autismo con la ID/DD (por encima del 50%), las cifras más ilustrativas para la diferenciación sexual fueron las siguientes: A) La razón matemática para el solo autismo fue de 4,2:1 y para la ID/DD sola, de 1,6:1 (siempre citando en primer lugar la cifra de los hombres). Para las personas afectadas conjuntamente por autismo e ID/DD, la razón fue 8:1. Para la comorbilidad autismo+epilepsia, la razón fue 3,2:1 y para la conjunción ID/DD+epilepsia, de 1,1:1. B) Si se compara la incidencia del sexo en la presencia de alteraciones genómicas raras significativas (copy number variants), sigue habiendo un claro predominio de la incidencia en hombres, pero las diferencias no son tan acusadas, hasta el punto de juzgar contingente el papel del sexo en la ratio  del autismo o de la ID/DD por tal motivo. C) En cuanto a la carga de CNV (copy number variants[25]), se comprueba que es significativamente mayor en mujeres que en hombres, siendo mayor la diferencia en autistas que en quienes sufren ID/DD, con o sin comorbilidades añadidas. D) Aunque la muestra no se considera suficiente para llegar a conclusiones estadísticas sobre el historial familiar, les da la impresión a los autores de que la herencia autística y de ID/DD es mayor en hijos que en hijas, si tenemos en cuenta el historial de neuropsiquiatría y trastornos del comportamiento en esas familias; en cambio, parece incidir más en las mujeres el historial de trastornos del crecimiento.
     Las conclusiones del estudio se ajustan a sus datos estadísticos, agregando algunas ideas complementarias: 1ª. La mayor frecuencia de la afectación grave en mujeres cuando padecen alguna de estas dos enfermedades; en cambio la afectación escasa es seis veces mayor en hombres. 2ª. La existencia de alguna forma de protección especial de las mujeres frente a la carga genética. 3ª. La necesidad de continuar estos estudios, a ser posible, de forma interdisciplinar. En cualquier caso, los autores consideran que es un dato indiscutible el del sesgo sexual en estos trastornos (autismo e ID/DD).

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     De enero de 2015 data un interesante artículo de revisión, que refleja el estado de la cuestión hasta entonces, sobre el tema del sexo y del género con respecto al autismo[26]. Creo oportuno hacer de él una extensa síntesis, pues el trabajo la merece.
     El hecho indiscutible de la mayor prevalencia del autismo en hombres ha provocado un aluvión de escritos, aunque con muchas dudas y divergencias todavía. Los autores han leído y contrastado más de 1.600 (de los que 325 son muy citados) para fijar unos parámetros de convencimiento y unas líneas para futuras investigaciones, en cuatro pasos correlacionados y sucesivos:
·         El primero es el de los retos gnoseológico y de diagnóstico pues, para empezar, no está del todo claro qué es el autismo, ni los niveles de sus síntomas para entender que se tiene desarrollado ese trastorno. A mayores, puede haber deficiencias y retrasos en el diagnóstico, que pueden confundir en cuanto a su sesgo sexual. Con todo, parece claro que los grandes síntomas cualitativos (que afectan a la socialización, la comunicación y la restricción/repetitividad de conductas) están más agudizados en hombres. En cuanto al aspecto cuantitativo[27], no es fácil superar los niveles de disimulo y mimetización de los que parece derivarse que, cuando una mujer es diagnosticada, lo es ante síntomas mucho más intensos que los de los hombres valorados como autistas. También esto está en relación con las diferencias en el desarrollo entre los sexos, que suelen llevar a diagnósticos más tardíos en las mujeres, debidos también a los distintos papeles y expectativas sociales (género) para uno y otro sexo.
·         El segundo nivel es el de la dependencia, o no, de las características autistas de las peculiaridades sexuales y de género. Entramos aquí en niveles neurológicos, genéticos y epigenéticos, analizando las razones de mayor susceptibilidad y de protección que, se dice, derivan del sexo, así como la afirmación de que las mujeres autistas estén más afectadas que los hombres en sus facultades, cosa que los autores rechazan, juzgando que la afectación es, simplemente, diferente. También hay que valorar la edad del autista pues parece que, cuanto mayor es esta, menores son las diferencias cuantitativas y cualitativas entre sexos. En este segundo nivel cuentan las diferencias de desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central entre sexos, presentes, por ejemplo, en la amígdala y el cerebelo, tanto cuando el crecimiento es normal, como cuando es anormal (afectación autista en hombres por el crecimiento excesivo, mientras en las mujeres eso no existe, o sucede todo lo contrario). Genéticamente, se ha destacado la mayor carga mutacional de las mujeres (tanto en mutaciones heredadas, como de novo), lo que se relaciona con un factor de protección femenino, precisándose mayor carga y más penetrante de mutaciones para que la afectada llegue a desarrollar el autismo a un nivel relevante.
·         El tercer nivel es el de los modelos generales de etiología (susceptibilidad, frente a umbral elevado). Se hace necesario explicar la muy diferente tasa de afectación de hombres y mujeres por el autismo, habiéndose dado hasta cuatro modelos para justificarlo: A) El más simple, que consiste meramente en afirmar un umbral superior en las mujeres, lo que consideran los autores que no tiene una explicación estadística ni hereditaria suficiente. B) El que se basa en la mayor defensa de las mujeres, al tener doble cromosoma X, y la mayor protección prenatal, gracias a las hormonas femeninas. Todo ello parece indudable, pero los autores lo juzgan insuficiente para niveles tan notables de prevalencia por razón del sexo. C) La existencia de una más amplia variabilidad genética en hombres que en mujeres, lo que explicaría que en estas hubiese menos casos de autismo, pero más graves; los autores opinan que es un modelo poco consistente y no basado en datos contrastados. D) El modelo basado en la menor penetrancia de los factores genéticos en las mujeres (sean ellos hereditarios o de novo), aceptando incluso que hubiese modelos dispares de herencia, por virtud de los cuales las mujeres transmitirían el autismo más que los hombres, aunque ellas no lo padecieran aparentemente. Los autores se inclinan por no admitir ninguno de estos cuatro modelos, aunque acepten la menor incidencia (y la mayor fragmentación) del autismo en las mujeres, pero por motivos aún poco conocidos y, desde luego, multifactoriales (biológicos, sociológicos, médicos, etc.).
·         El cuarto nivel es el de los mecanismos específicos etiológicos, que comprende: A) Causas genéticas, entre las que destaca la duplicidad femenina de cromosoma X, aunque sea un motivo insuficiente[28] pero, si pasamos a los autosomas, tendríamos que descender a niveles epigenéticos, salvo que estén implicados en el autismo genes diversamente improntados por razón del sexo. B) Causas hormonales prenatales: exceso de testosterona; acción protectora de los estrógenos; diverso desarrollo de estructuras como la microglía y la amígdala; diversa activación del cerebro  por la activación del sistema inmune de la madre… Todo eso es verdad: El problema es que no sabemos exactamente cuáles pueden ser sus efectos en variar la susceptibilidad sexual al autismo. C) Causas socio-culturales, en aquellas sociedades que todavía tratan de manera diversa a hombres y mujeres (roles de género; socialización diversa en función del sexo; efectos protectores o paternalistas hacia las mujeres): También aquí encontramos grandes carencias estadísticas, así como para relacionar el autismo con el tratamiento socio-familiar del género.
     Los autores concluyen marcando unas líneas prioritarias de investigación, consistentes con lo que hemos dejado dicho, dentro de una línea más ambiciosa que la actual: un estudio general de las diferencias sexuales en el desarrollo del sistema nervioso y, en general, en las enfermedades y trastornos del mismo.

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     Como vemos en casi todos los artículos que buscan las razones del diferencial autista por razón del sexo, hay una referencia constante al hecho de que la mujer puede tener la protección del doble cromosoma X, por más que uno de ellos permanezca totalmente inactivo. J. Gockley et alt. dedicaron en 2015 un amplio estudio génico de este cromosoma[29] y llegaron a la conclusión de que su efecto en la mayor prevalencia del autismo en hombres es escaso (no más de un 2%). La disparidad cuantitativa tiene que explicarse genéticamente por las diferencias en los autosomas o -lo que es más probable- justificarse por alteraciones multigénicas en todo el genoma.  

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     En 2017, fue publicado un artículo[30] que levantó notable polémica, hasta el punto de hacer salir al editor de la revista a la palestra pública y ofrecer algunas aclaraciones o matizaciones del trabajo que se publicaba[31], en tanto que otros genetistas lo recibían con gran agrado, como Baron-Cohen (por cierto, uno de los autores del artículo), que veía en aquel una confirmación de su conocida teoría del cerebro super masculino (Extreme male brain hypothesis). Los autores del artículo, sin perjuicio de reconocer probables factores ambientales en la causación del autismo, se centraron en el fenotipo sexual como la clave para que hubiese, por lo menos, dos veces y media más autistas masculinos que femeninos. Escogieron una muestra de 98 autistas (mitad hombres y mitad mujeres), con buena funcionalidad y edades comprendidas entre los 18 y los 42 años (media de edad: 26,88 años)[32], y les midieron el grosor de la corteza cerebral (sabido es que dicho grosor es mayor en hombres que en mujeres). La conclusión a que llegaron con los datos de tal medida fue la de que el 79,6% de las mujeres autistas de la muestra tenían un grosor cortical análogo al de los hombres, lo que -según los autores- sugería que las mujeres cerebralmente más masculinas tenían unas tres veces más posibilidad de contraer autismo que las estrictamente femeninas. A mayores, los patrones más relevantes de variabilidad para el autismo se encontraban en las zonas del cerebro con una mayor especificidad sexual, como la región temporal inferior.

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     Tal vez una más amplia perspectiva pueda aclararnos conceptos sobre la relación del sexo con el autismo y otros trastornos neurológicos afines. Hay abundante literatura encaminada a explicar los probables motivos por los que el sexo provoca una mayor prevalencia de otras enfermedades, como las cardiovasculares o las cancerosas. Veamos cómo los argumentos que se esgrimen coinciden sustancialmente con los aventurados en sede de autismo. Me valdré para ello de la cita de un par de artículos de revisión, que ofrecen el estado de la cuestión en años bien recientes.
     Comenzando por las enfermedades cardiovasculares, un trabajo publicado en 2017 nos ofrece una extensa visión de su conexión con el estrés oxidativo y, a su vez, de este con el sexo[33]. En este tipo de dolencias -como en otras muchas- hay claramente una mayor prevalencia del sexo masculino, que la doctrina achaca sistemáticamente a un mayor estrés oxidativo (en lo sucesivo, EO), que las mujeres palían a base de los estrógenos de sus hormonas sexuales, cuando menos, hasta la menopausia[34]. Pero, además de la acción de los estrógenos, las mujeres se benefician comparativamente con la actividad de la NADPH-oxidasa[35] y con otros mecanismos dispares según sexos, como los niveles del antioxidante SOD (superóxido-dismutasa). Probablemente, también tenga un papel en este sentido discriminatorio por el sexo, la angiotensina II. Todas esas ventajas comparativas contribuyen a que las mujeres estén en mejor posición ante muchas enfermedades y, en consecuencia y por lo general, envejezcan más tarde y vivan más que los hombres.
     Sin embargo, la administración de estrógenos a las mujeres tras su menopausia no parece tener efecto alguno. Y, por otra parte, no todo son ventajas fisiológicas para el sexo femenino. Por ejemplo, la glándula tiroides produce con mayor abundancia en las mujeres peróxido de hidrógeno (H2O2) como agente oxidante, con la consecuencia de que las enfermedades tiroideas tienen en su conjunto una mayor prevalencia en ellas que en los hombres.
     Los autores sostienen que los estudios en ratas y ratones confirman las impresiones que se tienen para los humanos, pero harán falta muchas más investigaciones para revelar los complejos mecanismos que diferencian a ambos sexos en materia de EO y para descifrar cómo influye este en la diversa prevalencia de muchas enfermedades.

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     Pasando a las relaciones del EO con el sexo, en orden a la susceptibilidad al cáncer, un artículo de 2016[36] hace revisión de la doctrina vigente en la materia. Arranca de una afirmación estadística: En 32 de 35 tipos diversos de tumores cancerosos existe una mayor prevalencia masculina, con un promedio de 1,8:1. Es claro que la exposición a factores ambientales de riesgo puede influir en ello, pero no parece lo esencial, dado que sucede lo propio con los roedores de laboratorio. La clave parece estar en el diverso grado de estrés oxidativo, derivado de la dualidad de efectos entre la testosterona y el estradiol: Los estrógenos protegen a la mujer del EO, todo lo contrario que la testosterona. Pero ¿es que interaccionan los carcinógenos con esta última? La respuesta parece que ha de ser positiva, a juzgar por los estudios comparativos en ratas y humanos. Y, entre los hombres, también parece ser un factor de riesgo la pérdida de funcionalidad en el cromosoma Y, algunos de cuyos genes en la región determinante del sexo parecen conferir cierta resistencia la EO.
     Los autores concluyen con una hipótesis atrevida, pero muy relevante y verosímil: que numerosos factores de riesgo cancerígeno (tanto exógenos como endógenos) deban ser diferenciados por sexos. Pero todavía falta mucho para alcanzar los detalles de los mecanismos biológicos que subyacen a estas posibilidades.

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     Es un lugar común en la doctrina el de que las diferencias anatomo-fisiológicas que el sexo produce en el cerebro son cosa del desarrollo embrionario y de la primera infancia; justo correlato para el autismo, por el hecho de que este se evidencia en fase muy temprana de la vida. Sin embargo, las apariencias pueden engañar, entre otras cosas, porque no es fácil seguir la evolución de un sexo o de otro en adultos. Pero un estudio realizado en Holanda, publicado en 2006[37], lo ha logrado en uno de los pocos casos que podemos encontrar de seguimiento en laboratorio: los tratamientos hormonales para lograr el cambio de sexo, a petición razonada de los mayores de edad interesados. El estudio contó con la cooperación de catorce jóvenes en proceso de cambio de sexo (ocho inicialmente varones y seis inicialmente mujeres).
     Según los autores del estudio, los resultados de este fueron que, comparados los catorce individuos de la muestra con los controles, el tratamiento de antiandrógenos+estrógenos disminuía el cerebro de los inicialmente hombres hasta proporciones propias de mujer, mientras que el tratamiento con andrógenos de las inicialmente mujeres incrementaba los volúmenes totales del cerebro y el hipotálamo hasta proporciones masculinas.
     Los autores concluían: Los hallazgos sugieren que, a lo largo de toda la vida, las hormonas gonadales son esenciales para mantener aspectos propios de las diferencias específicas de los sexos en el cerebro humano.

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     En fin, no me cabe duda de que este tema políticamente incorrecto (también a nivel de Metagenética) de las grandes diferencias existentes entre hombres y mujeres seguirá dando vueltas durante mucho tiempo; seguramente más del que se nos conceda de vida a los hombres y mujeres actuales; lo que no dejará de ser una modesta nivelación de la diferente longevidad de unos y otras.





[1] Las primeras notas sobre el autismo están contenidas en el ensayo A vueltas con la Genética. Entrega nº 7, incorporado a este blog con fecha 09/11/2018.
[2] William Parker, Chi Dang Hornik, Staci Bilbo, Zole E. Holzknecht, Lauren Gentry, Rasika Rao, Shu S. Lin, Martha R. Herbert & Cynthia D. Nevison, The role of oxidative stress, inflammation and acetaminophen exposure from birth to early childhood in the induction of autism, J Int Med Res, 2017 Apr; 45(2): 407-438.
[3] Los autores apuntan a la teoría o hipótesis llamada del biome depletion, establecida por D.P. Strachan, que considera la pérdida de biodiversidad en nuestra sociedad occidental como causa del desequilibrio evolutivo, incluso de la especie humana. Me parece que, a estas alturas de mala globalización, referirse a Occidente es una restricción, a la vez, optimista e injustificada.
[4] Abha Chauhan & Ved Chauhan, Oxidative stress in autism, Pathophysiology, August 2006, Volume 13, Issue 3, pp. 171-181.
[5] Proceso patológico por el cual las neuronas son dañadas y destruidas por las sobre-activaciones de receptores del neurotransmisor excitatorio glutamato.
[6] Daniel A. Rossignol & Richard E. Frye, Evidence linking oxidative stress, mitochondrial dysfunction and inflammation in the brain of individuals with autism, Front Physiol. 2014, 5: 150 (15 páginas).
[7] Como se sabe, los astrocitos y las células de microglía, o células de Hortega, llevan a cabo funciones específicas de defensa (inmunitarias) en el sistema nervioso.
[8]  Véase supra, nota 1.
[9]  RE Frye, S. Rose, J. Slattery & DF MacFabe, Gastrointestinal dysfunction in autism spectrum disorder: the role of the mitochondria and the enteric microbiome, Microb Ecol Health Dis, 2015 May 7; 26:27458.
[10]  El ácido propiónico (PPA) incrementa la actividad locomotora e induce la neuroinflamación y el estrés oxidativo. Es un ácido graso de cadena corta.
[11]  Daniel Comín, Desórdenes del aparato digestivo, flora intestinal y autismo, Alimentación, investigación 14 620366; 13 julio, 2016.
[12]  El nervio vago o neumogástrico es el décimo nervio craneal. Nace a la altura del bulbo raquídeo y algunas de sus ramificaciones llegan al estómago, intestino, riñones e hígado.
[13] Hagamos un repaso no exhaustivo del elenco de enfermedades digestivas autoinmunes: hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pancreatitis crónica autoinmune, celiaquía, gastritis autoinmune (anemia perniciosa).
[14] Nalan H. Nogay, Effects of the gut microbiota on autism spectrum disorder, Diet, Microbiome and Health (Science Direct), Handbook of Food Bioengineering, Chapter 12, 2018, pp. 347-368.
[15] Roberta Grimaldi, Glenn R. Gibson, Jelena Vulevic, Nastasa Giallouru, Josué L. Castro-Mejía, Lars H. Hansen, E. Leigh Gibson, Dennis S. Nielsen & Adele Costabile, A probiotic intervention study in children with autism spectrum disorders (ASDs), Microbiome, 20186:133, Published: 2 August 2018.
[16] Uno de tantos suplementos alimenticios probióticos, que persigue la restauración de la buena flora bacteriana intestinal.
[17] Enlazando con lo expuesto en la nota 3, los malos resultados para la especie humana no derivan solo de la pérdida de bacterias intestinales favorables, sino también de simbiontes eucariotas, como ciertos elmintos (gusanos) intestinales. G. Rook lo entiende como una de las causas de la plaga de enfermedades crónicas inmunes del mundo occidental (y no solo de Occidente, me atrevo a afirmar).
[18] Alberto Parras, Héctor Anta, María Santos-Galindo, Vivek Swarup, Ainara Elorza, José L. Nieto-González, Sara Picó, Ivó H. Hernández, Juan I. Díez-Hernández, Eulàlia Belloc, Annie Rodolosse, Neelroop N. Parikshak, Olga Peñagarikano, Rafael Fernández-Chacón, Manuel Irimia, Pilar Navarro, Daniel H. Geschwind, Raúl Méndez & José J. Lucas, Autism-like phenotype and risk gene mRNA deadenylation by CPEB4 mis-splicing, Nature, volume 560pp. 441–446 (2018).
[19] He escrito ya sobre esta proteína en mi ensayo A vueltas con la Genética. Entrega nº 11, apartado 1, que pueden encontrar en este mismo blog. Sus siglas corresponden a su nombre en inglés: Cytoplasmic polyadenylation element-binding protein 4.
[20] Vid. supra, apartado 1.
[21] En el ensayo A vueltas con la Genética. Entrega nº 7: Notas sobre el autismo, apartado 5, dentro de este mismo blog.
[22] Podríamos decir, un tanto irónicamente, que la Metagenética es a la Genética lo que la Metafísica es a la Física.
[23] Margaret M. McCarthy & Christopher L. Wright, Convergence of sex differences and the neuroimmune system in autism spectrum disorder, Biological Psychiatry. March 1, 2017; 81: 402-410.
[24] Andrew Polyak, Jill A. Rosenfeld & Santhosh Girirajan, An assessment of sex bias in neurodevelopmental disorders, Genome Med. 2015; 7(1), 94.
[25] La variación en el número de copias (CNV) se define como el segmento de ADN igual o mayor de 1 kb cuyo número de copias es variable, si se compara con un genoma de referencia. Todavía poco se sabe sobre cómo las CNV contribuyen a la variación fenotípica y susceptibilidad a las enfermedades. Para averiguarlo, se pueden usar diversas técnicas, destacando la hibridación genómica comparada (CGH).
[26]  MengChuan Lay, Michael V. Lombardo, Bonnie Auyeung, Bhismadev Chakrabarti, Simon Baron-Cohen, Sex/gender differences and autism: Setting the scene for future research, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 54, Issue 1, January 2015, pp. 11-24.
[27] Los autores llegan a poner en duda cifras tradicionales de tasas del autismo, rebajando la de cuatro o cinco hombres por cada mujer, a la de dos a cinco hombres por cada mujer; un margen de duda o error que sencillamente me parece inadmisible y poco explicado.
[28] Sobre un probable valor antioxidante del modesto cromosoma Y, aludo al tema más adelante.
[29] Jake Gockley, A Jeremy Willsey, Shan Dong, Joseph D Dougherty, John N Constantino & Stephan J Sanders, The female protective effect in autism spectrum disorder in not mediated by a single genetic locus, Molecular Autism 2015 6:25 (published: 13 May 2015).
[30] Christine Ecker, Derek S. Andrews, Christina M. Gudbrandsen, André F. Marquand, Cedric E. Ginestet, Eileen M. Daly, Clodagh M. Murphy, Meng-Chuan Lai, Michael V. Lombardo, Amber N.V. Ruigrok, Edward T. Bullmore, John Suckling, Steven C.R. Williams, Simon Baron-Cohen, Michael C. Craig & Decian G.M. Murphy, Association between the probability of autism spectrum disorder and normative sex-related phenotypic diversity in brain structure, JAMA Psychiatry, 2017, 74(4), pp. 329-338.
[31] Larry Cahill, A new link between autism and masculinity, JAMA Psychiatry, 2017, 74(4), p. 318.
[32] Seguramente, la crítica más certera del trabajo fue la que le vino de la poca amplitud de la muestra, de la edad relativamente avanzada de los autistas y de la falta de numerosos datos adicionales sobre ellos. En mi opinión, un artículo tan polémico y políticamente incorrecto tenía que haber contado con una muestra mucho más extensa y selecta, así como algún criterio de masculinización adicional al de la medida del grosor de la corteza cerebral.
[33] Melissa Christine Kander, Yuqi Cui & Zhenguo Liu, Gender difference in oxidative stress: a new look at the mechanisms for cardiovascular diseases, J Cell Mol Med. 2017 May; 21(5), pp. 1024-1032.
[34] Es cierto que, pese a la menopausia, las gónadas femeninas siguen segregando una pequeña cantidad de estrógenos, pero la cantidad es similar a la que también producen los varones, a partir de la testosterona, por acción de la enzima aromatasa.
[35]  También llamada DUOX, es una de las más importantes especies reactivas del oxígeno en el organismo. Es oxidante, pues produce peróxido (O2-). Es un fuerte antimicrobiano y está también activa en procesos antiinflamatorios.
[36] Imram Ali, Johan Hogberg, Jui-Hua Hsieh, Scott Auerbach, Anna Korhonen, Ulla Stenius & Ilona Silins, Gender differences in cancer susceptibility: role of oxidative stress, Carcinogenesis. 2016 Oct; 37(10): pp. 985-992.
[37] Hilleke E. Hulshoff Pol, Peggy T. Cohen-Kettenis, Neeltje E.M. Van Haren, Jiska S. Peper. Rachel G.H. Brans, Wiepke Cahn, Hugo G. Schnack, Louis J.G. Gooren & Rene’S Kahn, Changing your sex changes your brain: influences of testosterone on adult brain structure, European Journal of Endocrinology (2006) 155, pp. 107-114.