A vueltas con la
Genética. Entrega nº 3
Por Federico Bello
Landrove
El mundo de la Genética está en constante
evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los
avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio
tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este
blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de
aleatoriedad de las mutaciones.
El
top-ten de la revista Science para 2017
Como viene siendo habitual, la revista Science ha realizado una amplísima encuesta entre científicos
individuales e institucionales, para escoger los diez avances científicos
producidos en el año 2017, que se han considerado los más importantes o
novedosos. Como no podía ser menos, tres de ellos abordan cuestiones
de carácter genético. Una sucinta referencia a los mismos la he recogido en las
líneas que siguen.
1.
Corrección de mutaciones puntuales de una sola
base
Los
progresos en la técnica de edición del sistema CRISP-cas[1] han
permitido corregir de forma eficaz mutaciones de una sola base, tanto en el
ADN, como en el ARN; algo muy importante para la Medicina pues unas 35.000
enfermedades humanas tienen su origen en un único error del genoma (mutación puntual).
Diversos equipos de investigación han logrado la corrección, tanto en individuos
ya nacidos, como en embriones humanos.
El
profesor David Liu y colaboradores de Harvard y el MIT[2] (Broad
Institute) lo han logrado sobre el ADN, en los pares C·T (citosina mutada en
timina) y G·A (guanina mutada en adenina), precisamente en el lugar en que se
había producido la mutación deletérea y logrando que, al replicarse el ADN, la
corrección se mantenga indefinidamente. La mutación más frecuente (la de guanina
en adenina) ha logrado revertirse mediante el uso de una enzima artificial
-adenina deaminasa-, capaz de convertir la adenina mutada en su muy similar
bioquímica inosina (I), que no presenta las consecuencias mórbidas de la adenina
mutante, sino que se comporta de manera análoga a la guanina.
Hasta
ahora, el porcentaje de éxito inmediato ha sido del 53%, suficiente para
iniciar el tratamiento en pacientes de enfermedades genéticas que no obtendrían
curación por otro medio. Los pasos siguientes irán encaminados a incluir los
tests de seguridad, eficacia y efectos secundarios.
En
otra línea de investigación, basada en los mismos progresos técnicos, genetistas
del Broad Institute del MIT (encabezados por Feng Zhang) han elaborado un
programa, llamado REPAIR (siglas de RNA Editing
for Programable A to I Replacement) capaz de conseguir análogos resultados
que el anterior, pero actuando sobre la mutación G·A en el ARN. La opción por
el ARN se debe a la reversibilidad de los cambios en el mismo, para evitar así
alterar innecesariamente algo irreversible per se, como es el ADN. Han
utilizado enzimas de la familia CRISP-cas 13, capaces de lograr la oportuna
edición de la inosina, en lugar de la mutante adenina, pero no de producir el efecto tijeras, ya que no se trata de
cortar y pegar el ADN.
Los
resultados positivos han alcanzado niveles de hasta el 51%, suficientes para
haber demostrado buenos efectos en el tratamiento de la anemia de Fanconi y
ciertos tipos de diabetes insípida. Para seguir adelante con los experimentos,
se prevé probar el programa REPAIRv2 en tejidos de animales no humanos.
En
el transcurso de 2017, se ha autorizado en USA[4] el
primer bloqueante de la proteína PD-1 de los linfocitos T, que constituye uno
de los pasos esenciales para la supresión de muchos tumores cancerosos. Se trata del Pembrolizumab, que ha mostrado una buena eficacia en una muestra de 86 pacientes de doce diversas clases de cáncer
derivado de defectos en el mismatch-repair
(MMR)[5] del ADN,
logrando un 21% de plena eficacia y un 53% de respuesta claramente positiva,
gracias a su efecto de expansionar rápidamente la aparición de clones de
linfocitos T, capaces de reaccionar contra los neopéptidos de las células
cancerosas. Detrás de este éxito aparente está el hecho de que el cuerpo humano
tiene respuestas inmunológicas contra ciertas modalidades de cáncer (y, por tanto, contra la severa
alteración del sistema de mismatch-repair
del ADN), bastando con bloquear los mecanismos de defensa contra anticuerpos
que las células cancerosas desarrollan.
A
mayores, los efectos secundarios detectados han sido no graves y cómodamente
superables. También es notable que el tratamiento con la droga ha durado un
promedio de 7 meses y medio, pasado el cual no se ha evidenciado la necesidad
de repetirlo, manteniéndose entre uno y dos años la evolución de mejoría
iniciada (hasta ahora, no ha habido tiempo para seguir los casos en periodos
más largos). La resistencia clínica inicial al tratamiento apareció en un 14%
de los casos, pero solo en el 6% se apreció un progreso continuado de la
enfermedad, no siempre achacable al fracaso total del tratamiento.
Aunque
los cánceres surgidos de deficiencias del MMR alcancen solo entre el 4 y el 8%
de algunos de sus tipos más frecuentes, la cifra absoluta es impresionante
(unos 60.000 casos anuales en los EE.UU). Este dato, así como el hecho de que
tales tipos de cáncer no hayan tenido hasta ahora tratamiento efectivo,
aconsejan seguir adelante con la experimentación y el tratamiento con
bloqueantes de la proteína PD-1[6], en particular,
y con el apoyo y potenciación del sistema inmunitario de los pacientes, en
general.
3.
La terapia génica supera la barrera hemato-encefálica
Una
de las mayores dificultades para aplicar la terapia génica en las enfermedades
del sistema nervioso central (particularmente, del cerebro) es la existencia de
la llamada barrera hemato-encefálica[7] que, de
manera natural, restringe el acceso y difusión por el sistema nervioso central
de las sustancias que viajan por la sangre, como es el caso de los medicamentos o mecanismos de terapia génica encaminados a combatir las
enfermedades neurodegenerativas. En 2017, un conjunto de especialistas,
vinculados al sistema Nationwide Children’s
Hospital de los EE.UU, ha logrado dar con la llave que puede hacer saltar
el cerrojo de la citada barrera, como
parece haberse demostrado con una muestra de 15 bebés que padecen SMA-1
(atrofia medular muscular, tipo 1) -en inglés, Spinal
Muscular Atrophy, tipe 1[8]-,
y que están siendo seguidos desde dos años atrás.
El sistema
empleado para lograr eficazmente el acceso al encéfalo y su difusión por el
mismo ha sido la inoculación en sangre de un virus vector del gen no mutado
SMN1, cuya alteración sufren los pacientes de SMA-1. Otra ventaja de esta
terapia génica, frente a la tradicional de inyectar en la médula un medicamento
alternativo, es la de que basta con infundir el virus una sola vez, no cada 4
meses, como venía sucediendo con el específico. El virus vector pertenece al
grupo de los AAV (Virus Adeno Asociados), que no tienen dificultad en traspasar
la barrera hemato-encefálica y solo provocan una muy ligera reacción del
sistema inmunológico.
Los
grupos de investigadores que han realizado el estudio para la SMA-1 (norteamericanos
y europeos[9])
proyectan de manera inmediata extenderlo a pacientes afectados de adrenoleucodistrofia
(ALD) y leucodistrofia metacromática (LMC). Pero a nadie se le oculta que el
objetivo a medio plazo sea el de ensayar el vector vírico para combatir
enfermedades tales, como la de Parkinson.
[1] Véase en este mismo blog el ensayo, A vueltas con la genética (1), apartado
3 (Una maravilla, llamada CRISP-cas)
[2] Siglas inglesas correspondientes al Instituto
Tecnológico de Massachusetts.
[3] Véase
Dung T. Lee y 45 autores más, Mismatch-repair
deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science.
2017 Jul 28; 357 (6349): 409-413. Para una referencia histórica al tema de la inmunoterapia como hito en el tratamiento médico del cáncer, véase: Juan Jesús Cruz Hernández, Tratamiento médico del cáncer. Hitos a través del conocimiento, Universidad de Salamanca, 2017, páginas 60-67.
[4] También lo ha sido por el Ministerio de
Sanidad español para cáncer de pulmón, a partir del 1 de agosto de 2017. El Informe de Posición Terapéutica se publicó el 19 de octubre de 2017 y es accesible por Internet.
[5] Sistema natural con el que el ADN repara la
mayor parte de sus defectos de transcripción. Muchos casos de cáncer son
debidos a que dicho sistema se bloquea o entorpece en las células cancerosas,
apareciendo así multitud de mutaciones dañinas que, en otro caso, podrían
corregirse.
[6]
Los linfocitos activados de los tipos T y B segregan esa proteína para evitar
la emisión de antígenos por las células invasoras (externas o cancerosas). A su
vez, las células cancerosas emiten otra proteína, llamada PD-L1 que se asocia a
la PD-1 y evita la eficacia de esta.
[7]
Se trata de una membrana semipermeable, altamente selectiva, que separa la
sangre que circula por el encéfalo de los fluidos extracelulares del sistema
nervioso central. Fue descubierta por Ehrlich y por Goldman en 1885 y le dio nombre
definitivo Lewandowski en 1886.
[8] También conocida como enfermedad de Werdnig-Hoffmann.
[9] El grupo
europeo estaba encabezado por Federico Mingozzi, quien posteriormente se ha
trasladado a Pennsylvania (USA).
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