A VUELTAS CON LA GENÉTICA. ENTREGA Nº 11

A vueltas con la Genética. Entrega nº 11

Por Federico Bello Landrove

     El mundo de la Genética está en constante evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de aleatoriedad de las mutaciones.

1.      Hipermutaciones cancerosas y proteínas que las protegen

     Los constantes progresos del cáncer gracias a las mutaciones específicas de sus células pueden hacernos perder de vista una realidad genética incontestable, común para las células sanas y las cancerosas: Un alto número de mutaciones está llamado a provocar la disfunción de la célula y, a la larga, su apoptosis, es decir, la muerte celular programada o provocada por el propio organismo. Y, sin embargo, los médicos constatan diariamente que algunos de los cánceres más agresivos -de más éxito en su funesto progreso- son aquellos en que la mutación celular es más rápida y novedosa. ¿Cómo puede explicarse esta contradicción?

     Una de las vías más recientes y prometedoras de respuesta a esa paradoja la constituye el hallazgo de ciertas proteínas que facilitan la supervivencia de las células cancerosas, a pesar del gran número de mutaciones que estas experimentan. Es el caso de la proteína CPEB4 (cytoplasmic polyadenylation element-binding protein 4), llamada a controlar la mitosis, la polaridad y la movilidad circulares pero que, sobreexpresada en las células cancerosas, controla a otras proteínas alteradas por el cáncer, permitiendo así la proliferación de las células malignas.

     Sabido es que, entre las formas más agresivas y mutágenas de cáncer, se encuentran los melanomas. Pues bien, es en ellos donde ha sido detectada y estudiada la función deletérea de la proteína CPEB4, según artículo destacado, aparecido en 2016[1], casi simultáneamente con otro estudio sobre la incidencia de esa misma proteína en el carcinoma hepatocelular[2], a los que seguirían luego otros sobre los efectos metastásicos y otros de CPEB4 en cánceres de mama y de estómago[3].

     Bien podría decirse que la proteína CPEB4 se ha convertido en protagonista de noticias científicas. En 2017, se publicó un artículo que constataba la función preventiva de CPEB4 contra el hígado graso, considerado la principal enfermedad crónica de ese órgano[4]. Y, en 2018, se ha reconocido una forma alterada de CPEB4 en el cerebro, que ocasiona una disfunción en los alrededor de doscientos genes para los que actúa como reguladora, reduciendo su expresión y dando lugar a unos trastornos en ratones, análogos a los que produce el autismo en humanos[5].

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     Por supuesto, no es CPEB4 la única proteína que tiene una eficacia inhibidora de la apoptosis o muerte programada de las células cancerosas hipermutadas, haciendo con ello posible su sorprendente pervivencia, reproducción y metástasis. En algunos de los cánceres de mama, se ha comprobado cómo una proteína (llamada p38α) repara in extremis el ADN para que la célula cancerosa, en vez de morir, siga adelante con su vida y dañinos efectos[6]. Ese descubrimiento -por lo demás, ya presagiado en un trabajo bastante anterior[7]- puede dar lugar a una prometedora terapia, consistente en combinar antitumorales (como los taxanos) con inhibidores de esa proteína, a fin de que las células cancerosas produzcan su apoptosis, al no poder mantener un mínimo de estabilidad cromosómica, gracias a la acción conjunta de los taxanos (inestabilizadores del ADN celular) y al bloqueo de la producción de la proteína reparadora p38α.

       Hasta ahora, dicha terapia está dando buenos resultados en ratones, así como en estudios preliminares en mujeres afectadas de dos de las tres clases de cáncer de mama en humanos: el HER positivo y el triple negativo.  

2.      El suicidio: de la Psiquiatría a la Genética

    

     El interés médico por las conductas suicidas surgió inicialmente en el ámbito de la Psiquiatría[8], cosa favorecida por la consideración -que continúa vigente- de que la conducta suicida tiene mucho que ver con los trastornos médicos y el consumo de algunos de los medicamentos que se recetan para los mismos. Pero son, en concreto, los trastornos mentales los que multiplican el riesgo de suicidio. Harris y Barraclough, en un extenso trabajo de 1997, convertido ya en clásico[9], señalaron que el riesgo de suicidio era multiplicado por 20 por la depresión, por 15 en caso de trastorno bipolar, por 12 por la distimia, por 8,5 en caso de esquizofrenia; los trastornos graves de la personalidad y el abuso de sustancias como alcohol y drogas multiplicaban la prevalencia por 6. Los trastornos adaptativos (suicidio por razones sociales, familiares o económicas) multiplicaban el riesgo por 14.

     Pero, sin necesidad de que el suicida padezca desórdenes mentales adicionales, ha sido evidente desde antiguo que han de existir factores genéticos, dada la heredabilidad del comportamiento suicida, constatada empíricamente en las llamadas familias de suicidas, o en el hecho de que los gemelos univitelinos comparten las tendencias suicidas en mayor proporción que los divitelinos. Tradicionalmente se ha fijado la atención en los genes relacionados con la hormona serotonina (un bajo nivel de la misma favorece notablemente la inclinación al suicidio) y con las proteínas relacionadas con ella (SERT, MAO). Los genes TPH, 5-HT2A y 5-HT1A han venido siendo considerados desde hace tiempo los más implicados como candidatos a provocar con sus disfunciones riesgos mayores de suicidio.

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     Sin abandonar una cierta prioridad por los conceptos psiquiátricos -de hecho, sus autores son psiquiatras-, trabajos más recientes han ido potenciando el concreto papel de los agentes o factores genéticos en la dinámica del suicidio. En un artículo de revisión, publicado en 2011, un grupo de médicos españoles[10] ha constatado la importancia de los factores genéticos, si bien los endofenotipos se establecen, además, a base de rasgos de personalidad, neuroquímica, metabolismo etc. En cualquier caso, se admite que la heredabilidad (obvio concepto genético) es muy importante en las conductas suicidas, cuantificándose en hasta un 55% para los intentos graves de suicidio.

     Los genes candidatos a protagonizar el riesgo de suicidio están directamente relacionados con la serotonina (TPH, 5HTT, 5HT1A, 5HT1B, 5HT2A), la dopamina (DRD2, DRD4), la monoamino-oxidasa (MAO-A) o la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Esa búsqueda de genes candidatos solo ha tenido un éxito parcial, no siendo los resultados concluyentes. Con todo, va habiendo un cuerpo de doctrina bastante uniforme, que los autores del trabajo de revisión ordenan por materias, de la forma que sigue:

·         Binomio impulsividad-agresividad: 5HTT, MAO-A, 5HT2A, 5HT1B.

·         Neuroticismo: 5HTT (en especial, el polimorfismo 5HTTLPR), GABRA6 -afectación del sistema gabaérgico-.

·         Alteraciones psicológico-cognitivas (toma de decisiones, funcionamiento ejecutivo): polimorfismo 5HTTLPR, TPH1, TPH2, MAO-A, COMT, DRD4.

·         Alteraciones neuroquímicas: bajo nivel de 5HIIA en líquido cefalorraquídeo.

·         Alteraciones metabólicas en determinadas zonas del cerebro (amígdala, córtex prefrontal, cíngulos anterior y posterior): Por defecto o exceso de serotonina (5HTTLPR).

     En resumen, los autores, aún reconociendo que los resultados todavía no corresponden a las expectativas, opinan que sí son prometedores, y anuncian una compleja interacción de los factores genéticos y otros tipos de factores de riesgo para el suicidio. Resulta indispensable un mayor volumen de investigación.

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     En 2016, se publicaba en la revista Frontiers in Psychiatry un extenso artículo de revisión de los diez años anteriores, en materia de conducta suicida[11]. Comenzaba reconociendo que los estudios sobre familias y gemelos confirman el carácter parcialmente hereditario del suicidio, con hasta un 45% más de casos que en supuestos no hereditarios. Por tanto, no cabe dudar de su fundamento genético. Pero, cuando se trata de demostrar o de cuantificar esa realidad, se alcanzan resultados poco consistentes. Lo más consolidado parece ser la relación de la conducta suicida con los déficits de serotonina, a través de genes implicados (5HTT, 5SLC6A4), con ciertos polimorfismos del gen TPH1 (triptófano hidroxilasa) y con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, NTRK2). Son, por ahora, los candidatos más prometedores, podría decirse de manera un tanto irónica.

     Más decisivos, como factores de riesgo suicida, se presentan los lazos con otras enfermedades mentales, llegando algunos estudios a establecer que el 90% de los suicidas padecían algún trastorno psiquiátrico o similar. También parecen consolidadas las relaciones e influencias del suicidio con ciertos factores medioambientales, en especial, los socio-económicos (estado civil, paro, miseria) y algunos biológicos, como el sexo[12], la edad -adolescente o madura, con una media de alrededor de 50 años- y la raza o etnia -más que nada, por motivos culturales-. En suma, puede haber variantes genéticas propensas (por ejemplo, de los genes TPH1, SLC6A4, SLC6A5, HTTLPR, COMT y BDNF), pero el suicidio es, en todo caso, un suceso multifactorial.

     ¿Qué razones puede haber para que se cree confusión en el tema de los factores genéticos de la conducta suicida? En muchas ocasiones, son motivos ajenos a la propia Genética, tales como la coincidencia en la misma persona de tendencias suicidas y otros trastornos patológicos; la importantísima distinción práctica entre ideación y acción suicidas^[13]; la prevención clínica conjunta de las personas en riesgo de suicidio y las que tienen rasgos de impulsividad y agresividad (auto agresividad); la escasez de las muestras estadísticas, etc. En ocasiones ha podido tener efectos contraproducentes el barajar, junto a los puros factores genéticos, otros potenciadores del suicidio, como pueden ser la edad (adolescencia, madurez), el sexo (femenino) o circunstancias socioeconómicas y familiares.

     Y, desde un estricto punto de vista genético, la confusión puede brotar de algo que parece claro hasta la fecha: Que hay una interacción gen-gen, incluso de loci alejados, así como asociaciones de diversas vías metabólicas y con otros trastornos mentales, como la esquizofrenia (presunta interacción de CRHBP y CRHR1, o entre NTRK2 y BDNF).

     Para llegar a resultados concluyentes, se piensa que los estudios tendrían que basarse en muestras estadísticas entre veinte y treinta veces mayores que las que se han tenido en cuenta hasta el momento.

     Uno de los avances más recientes recogidos en este artículo de revisión ha sido el de incorporar estudios epigenéticos a la investigación sobre el autismo. Turecki y sus colaboradores cuentan entre los pioneros en esta faceta[14]. Han constatado hipermetilación completa en algunos de los genes candidatos, tanto en el autismo como en ciertos desórdenes psiquiátricos: gen promotor del ARN ribosómico (rRNA promoter), TRKB (tropomyosin-related kinase B), NRC3C1 (promoter of the glucocorticoid receptor), SMOX promoter (promotor de la espermina-oxidasa).  BDNF promoter (promotor del factor neurotrófico derivado del cerebro). Se han hallado también formas alteradas de hipermetilación en el gen promotor de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), y de metilación en SKA2 (spindle and kinetochore-associated protein 2).

     En conclusión, la revisión permite afirmar una valoración sólida de que el componente genético tiene una fuerte influencia en el suicidio, pero no por sí solo, monogénico y de única vía, sino ligado a factores ambientales, poligénico y con diversas vías neurobiológicas. Falta mucho -cierra la revisión- para conseguir el desiderátum de una efectiva detección, prevención y tratamiento de las conductas suicidas.

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[1] Eva Pérez-Guijarro, Panagiotis Karras, Metehan Cifdaloz, Raúl Martínez-Herranz, Estela Cañón, Osvaldo Graña, Celia Horcajada-Reales, Direna Alonso-Curbelo, Tonantzin G. Calvo, Gonzalo Gómez-López, Nicolas Bellora, Erica Riveiro-Falkenbach, Pablo L. Ortiz-Romero, José L. Rodríguez-Peralto, Lorena Maestre, Giovanna Roncador, Juan C. de Agustín Asensio, Colin R. Goding, Eduardo Eyras, Diego Megías, Raúl Méndez & María S. Soengas, Lineage-specific roles of the cytoplasmic polyadenylation factor CPEB4 in the regulation of melanoma drivers, Nature Communications, Volume 7, Article number: 13418 (18 November, 2016).

[2] Tsai, Li-Yun; Chang, Yu-Wei; Lee, Ming-Che; Chang, Ying-Chen; Hwang, Pei-Ing; Huang, Yi-Shuian; Cheng, Ching-Feng, Biphasic and Stage-Associated Expression of CPEB4 in Hepatocellular Carcinoma, PLOS ONE 11(5), 9 May, 2016.

[3]   Lu, Ran; Zhou, Zhiqiang; Yu, Wenfei; Xia, Yifu; Zhi, Xuting (2017-07). CPEB4 promotes cell migration and invasion via upregulating Vimentin expression in breast cancer. Biochemical and Biophysical Research Communications 489 (2), July 2017, pp. 135-141. Cao, Gan; Chen, Dehu; Liu, Guiyuan; Pan, Yan; Liu, Qinghong (2018-09), CPEB4 promotes growth and metastasis of gastric cancer cells via ZEB1-mediated epithelial–mesenchymal transition. OncoTargets and Therapy. Volume 11, September 2018, pp. 6153-6165.

[4] Carlos Maillo, Judit Martín, David Sebastián, Maribel Hernández-Alvarez, Mar García-Rocha, Oscar Reina, Antonio Zorzano, Mercedes Fernandez and Raúl Méndez, Circadian- and UPR-dependent control of CPEB4 mediates a translational response to counteract hepatic steatosis under ER stress, Nature Cell Biology (2017) DOI: 10.1038/ncb3461

[5] Parras A, Anta H, Santos-Galindo M, Swarup V, Elorza A, Nieto-González JL, Picó S, Hernández IH, Díaz-Hernández JI Belloc E, Rodolosse A, Parikshak NN, Peñagarikano O, Fernández-Chacón R, Irimia M, Navarro P, Geschwind DH, Méndez R, Lucas JJ, Autism-like phenotype and risk gene mRNA deadenylation by CPEB4 mis-splicing, Nature. 2018 Aug;560(7719):441-446. doi: 10.1038/s41586-018-0423-5. Epub 2018 Aug 15.

[6] Begoña Cánovas, Ana Igea, Alessandro A. Sartori, Roger R. Gomis, Tanya T. Pauli, Michitaka Isoda, Héctor Pérez-Montoyo, Violeta Serra, Eva González-Suárez, Travis H. Stracker & Ángel R. Nebreda, Targeting p38α increases DNA damage, chromosome instability and the anti-tumoral response to taxanes in breast cancer cells, Cancer Cell, volumen 33, issue 6, 11 June 2018, pp. 1094-1110.

[7] Jiong Cao, Maria M. Semenova, Victor T. Solovyan, Jiahuai Han, Eleanor T. Coffey & Michael J. Courtney, Distinct requirements for p38α and JNK stress-activated protein kinases in different forms of apoptotic neuronal death, J.Biol.Chem, published on line June 10, 2004.

[8] Situación mantenida hasta época bien reciente, de la que puede ser ejemplo un buen artículo-resumen en español: E. García de Jalón y V. Peralta, Suicidio y riesgo de suicidio, Anales Sis San Navarra, 2002; 25 (Supl. 3), pp. 87-96. Este artículo me sirve de guía en este apartado del capítulo.

[9] Harris, EC & Barraclough, B., Suicide as an outcome for mental disorders. A metaanalysis, Br J Psychiatry, 1997; 170:205-228. Los autores examinaron un total de 249 informes en inglés, fechados entre 1966 y 1993, llegando a la conclusión de que, de los 44 MD (mental disorders) analizados, 36 tenían una relación significativa con el suicidio.

[10]  L. Jiménez-Treviño, H. Blasco-Fontecilla, M.D. Braquehais, A. Ceverino-Domínguez & E. Baca-García, Endofenotipos y conductas suicidas, Actas Esp Psiquiatr 2011; 39(1):61-69. Se trata de una revisión no sistemática de la bibliografía publicada en MEDLINE, en los idiomas inglés, francés y español. La bibliografía tiene 80 entradas.

[11] Bojan Mirkovic, Claudine Laurent, Marc-Antoine Podlipski, Thierry Frebourg, David Cohen & Priscille Gerardin, Genetic Association Studies of suicidal behavior: A review of the past 10 years, progress, limitations and future directions, Front Psychiatry. 2016; 7: 158. El artículo comprende 27 páginas y tiene 171 entradas en la bibliografía.

[12] La prevalencia de conductas suicidas es mayor en mujeres que en hombres (razón de 1,5:1, aproximadamente), pero los hombres tienen mayor éxito en consumar el suicidio (62% de hombres, frente a 38% de mujeres).

[13] Manejando cifras aproximadas de la OMS, se calcula en un millón el número de muertes por suicidio al año en todo el mundo, en unos diez millones los intentos relativamente serios de suicidarse y en unos treinta millones las personas en riesgo importante de tomar una decisión suicida. Son cifras notables, pero porcentajes muy pequeños en relación con una población mundial que rebasa los siete mil millones de personas. Pues bien, si hablamos de ideación suicida, los adolescentes de los Estados Unidos admiten haber tenido alguna vez tales ideas ¡en casi el veinte por ciento de su franja de edad! En otros países, las cifras son parecidas: por ejemplo, el diez por ciento de los adolescentes fineses reconocen que han pensado en el suicidio alguna vez. Creo que es suficiente para marcar radicales diferencias entre pensar en el suicidio y tomar una decisión suicida.

[14] Turecki G., Ota VK, Belangero SI., Jackowski A, Kaufman J., Early life adversity, genomic plasticity and psychopatology, Lancet Psychiatry (2014) 1(6):461-466.