A vueltas con la
Genética. Entrega nº 10
Por Federico Bello
Landrove
El mundo de la Genética está en constante
evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los
avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio
tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este
blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de
aleatoriedad de las mutaciones.
1. En torno al envejecimiento humano
El envejecimiento
y la muerte -y más, si afectan a nuestra especie- presentan un doble plano
biológico, que se ha puesto de moda desde que científicos más o menos
sensacionalistas han empezado a augurarnos unas vidas más que centenarias.
Parece que hemos olvidado que la muerte es tan natural y necesaria como la vida
y que, en cierto modo, aquella no tendría mucho sentido ni posibilidades, de no
ir precedida como destino final por el camino del envejecimiento.
El primer plano es
metafísico y parece llegar a cuestionar hasta lo evidente: ¿Qué sentido
evolutivo tiene el que los hombres -por aludir a una especie privilegiada, al
ser la nuestra- envejezcan antes de morir? ¿Estamos seguros de que nuestra
muerte es algo natural, que haya sido seleccionado evolutivamente para mejorar
el destino de nuestra especie?
El segundo plano es puramente físico -vale
decir, científico- y se pregunta por la forma genética y los caminos y
caracteres que el envejecimiento va adoptando hasta desembocar en el óbito.
Para tratar de uno
y otro plano me ha parecido muy interesante la lectura y reflexión de dos
artículos, en cierto modo complementarios, siempre dentro de los límites de la
Ciencia, en general, y de la Genética, en particular. Espero que mi resumen no
los traicione ni minimice en exceso, dado que se trata de trabajos
considerablemente extensos.
1.1.
El envejecimiento humano y las
teorías genéticas que lo explican. [1]
Hoy por hoy, no hay una sola teoría indiscutible que analice
el sentido adaptativo del envejecimiento, pero hay dos que, desde hace décadas,
siguen defendiéndose como las más sólidas para explicarlo: la teoría de la
acumulación de las mutaciones (en lo sucesivo, MA) y la de la pleiotropía
antagonística (a partir de aquí, AP). La clave de la primera es explicar el
envejecimiento como una mala adaptación progresiva del individuo a su entorno, por
consecuencia de la acumulación de mutaciones erróneas y deletéreas no
adecuadamente reparadas. La de la segunda es la aplicación prevalente de
recursos para la reproducción, con paralelo déficit de los que se reservan al soma o parte vegetativa del cuerpo; una
prioridad que permite considerar positivos y libres de borrado genético
aquellos caracteres -genes- que resulten favorables para las alegrías reproductivas de la juventud,
aunque sus efectos se vuelvan luego nocivos o peligrosos en edades más
avanzadas.
Como suele suceder
cuando dos teorías prestigiosas se enfrentan, a la postre trata de hallarse una
coordinación entre ellas, en función de variables tales como la influencia del
medio ambiente, la especie de que se trate y el tipo de reproducción que esta
tenga. Los autores del artículo que resumo presentan una ilustrativa tabla[2]
de teorías intermedias, donde en unas domina la teoría de la MA y en otras la
de la AP. Dicha enumeración de teorías intermedias tal vez debería ser
complementada con estas dos adiciones, de las que solo la primera es objeto de
alusión en dicho trabajo:
·
Añadir
la teoría del envejecimiento asistido o programado, en que se admite que la
muerte sea un rasgo favorable para el ser vivo, como necesario para la especie,
pero que la senescencia no es tan favorable o necesaria; por lo cual, a nivel
adaptativo y para circunstancias concretas y determinadas, la longevidad de una
población puede activarse o inhibirse genéticamente.
·
La
integración en la teoría de la acumulación de mutaciones del descubrimiento
(bastante posterior a aquella) del acortamiento de los telómeros, que se va
produciendo a cada mitosis celular en todas aquellas especies -como la nuestra-
que dejan de producir sistemáticamente la hormona telomerasa (que restauraría
la integridad de los extremos finales del ADN). Esta replicación incompleta del
ADN por la llamada atrición de los
telómeros tiene una corrección teóricamente sencilla, restaurando una
cantidad suficiente de telomerasa en el organismo, pero suscita el peligro de
promover una proliferación incontrolada de las células, de tipo canceroso.
Cada una de las
teorías sobre el envejecimiento cuenta con modelos matemáticos, pero sus
patrones no se adaptan con facilidad de unas especies a otras (por ejemplo, se
han establecido patrones en cisnes, peces Lebistes,
Drosophila, cnidarios, etc.), lo que
permite poner en duda su eficacia cuando se aplican a humanos, en cuestiones
tales, como la longevidad efectiva, el nivel y ritmo de la decadencia física, o
la separación de los efectos de la decadencia per se y los de la serie de enfermedades que van afectando a los
ancianos. Aunque parezca una obviedad, debe resaltarse que hay rupturas en la
estadísticamente correcta coligación del envejecimiento con la muerte, como
consecuencia de las llamadas causas externas de defunción (epidemias, guerras,
cambios radicales del ambiente…).
Los autores del
artículo que comento asumen la tesis de que el envejecimiento tiene que ver con
el hecho de la reproducción, como lo evidencia el correlato de la senescencia
con el momento de la madurez sexual, con el periodo vital en que puede
procrearse o con el tipo de reproducción -en especial, sexuada o asexuada- de
cada especie. En este sentido, yo me pregunto hasta qué punto, y a partir de
qué momento histórico, empezarán a tener importancia decisiva en el
envejecimiento humano prácticas antinaturales -biológicamente hablando-, como
el retraso en la paternidad/maternidad, o la tendencia a disminuir al máximo el
número de embarazos. Es algo que nos parece propio de nuestra especie y de la
época actual, pero que está dentro de una dinámica general y ucrónica: la de la
influencia medioambiental, que condiciona a los seres vivos a la hora de
alcanzar niveles muy diversos de reproducción y de supervivencia.
A la pregunta
crucial, si la senescencia tiene, o no, que ver con la selección natural, los
genetistas del citado artículo han tratado de validar experimentalmente la
teoría de la pleiotropía antagonística en humanos, analizando genes y loci bajo presión selectiva, tanto
reciente como antigua, y no han llegado a obtener datos significativos. Ello
parece abonar -en su opinión- que la senescencia (al menos, desde el punto de
vista de la teoría de la AP) no tiene que ver con la selección natural. Dicho
de otro modo menos tajante y comprometido, que la senescencia no es un fenómeno
equívoco pues, al lado de efectos negativos, los tiene positivos y neutrales.
Claro está -ironizo yo- que se está hablando a nivel de la especie; en lo que
se refiere al individuo concreto, resulta difícil sustraerse a la conocida
lamentación, ¡qué triste es ser viejo!
1.2.
Las señas de identidad del
envejecimiento.[3]
El estudio global
del envejecimiento es una constante de nuestros días (la Gerontología, en
sentido interdisciplinar), lo que ha permitido avanzar mucho en su
conocimiento. Por ejemplo, se ha llegado a identificar ciertos procesos
bioquímicos, conservados a través de la Evolución, que suelen producir la
senescencia, cuando menos, en los mamíferos. El mayor reto -se afirma- es
coordinar todos ellos y ver cuál es su respectiva incidencia, así como combatir
en humanos el envejecimiento (en lo sucesivo, E) prematuro o mórbido. La cosa
no es fácil pues, para empezar, no está claro en qué consiste el E, más allá de
algunas generalidades sobre disfunción y daño celular. Con todo, los autores
del trabajo que sintetizo han establecido un total de nueve características que
pueden concurrir (todas, o parte de ellas) en el E. Enumerémoslas:
·
La
primera es la inestabilidad del genoma, por la multiplicación de
lesiones del ADN no reparadas adecuadamente. Se trata de lesiones variadísimas,
desde las mutaciones puntuales a las alteraciones cromosómicas; de las del ADN
nuclear, a las del ADN mitocondrial o a las de la arquitectura del núcleo
celular. Como en todas las causas, puede afirmarse en esta que, si se logra
paliar las alteraciones, se retrasará o disminuirá el alcance del E.
·
La
segunda es la atrición de
los telómeros, fruto de una replicación incompleta del ADN y de la falta de
telomerasa para repararla. Fortalecer la acción de dicha enzima resultaría
clave para frenar esta causa, pero con cuidado de no provocar cáncer.
·
La
tercera son las variaciones negativas de la epigenética, que se han
comprobado en muchos seres vivos y con las formas más diversas: inadecuada
metilación de los genes, inactividad de las sirtuinas, alteraciones en la
remodelación de la cromatina, alteraciones de la transcripción de las marcas
epigenéticas, etc. La relativa reversión de los cambios epigenéticos, el empleo
de sirtuinas, etc. pueden servir de paliativo para esta característica del E.
·
La
cuarta es la pérdida o disfunción de la proteostasis (es decir, la
producción de proteínas en cantidad y forma correctas), dando lugar a proteínas
mal plegadas, agregadas, etc., que ya no son eliminadas -como se debería- por
degradación o autofagia. Combatir el shock calórico y los estrés oxidativo y
del retículo endoplasmático, así como potenciar la acción de las chaperonas,
pueden mejorar la situación frente a esta causa de E.
·
La
quinta es la desregulación de la sensibilidad a los nutrientes, que
puede dar lugar a un exceso de los mismos, si no se lleva a cabo una
restricción dietética o una recuperación de las vías adecuadas (insulínica,
IGF1, sirtuinas…).
·
La
sexta es la disfunción mitocondrial, por mutaciones en su ADN, lo que
altera las funciones de las mitocondrias en todas sus modalidades (producción
de energía, equilibrio iónico, apoptosis, control de las formas reactivas del
oxígeno -ROS-, etc.).
·
La
séptima es la senescencia celular (con o sin acortamiento telomérico),
que alcanza a casi todos los tejidos y que llega a más que doblar la proporción
en ellos de células ineficaces o inexistentes. Si esta senescencia se extiende
al sistema inmunológico, el peligro de E y de muerte es aún mayor.
·
La
octava es el agotamiento de las células madre, dentro de la general disminución
de la capacidad de generar nuevas células y de que estas tengan su ADN completo
(conservación, o no, de los telómeros).
·
Y
la novena es la alteración de la comunicación intercelular, que se
manifiesta sobre todo en el ubicuo fenómeno de la inflamación, responsable de
enfermedades como las artrito-reumatoides, diabetes tipo 2, obesidad y
aterosclerosis.
En conclusión
-entienden los autores-, ya tenemos unas evidencias o síntomas celulares del E,
que no siempre son negativos pues, hasta cierto nivel o grado, pueden ser
neutros o positivos. Las tres primeras son causas primarias; las tres
siguientes son causas reactivas o de respuesta (antagonísticas); las tres
últimas son integradoras (responsables de trasladar las anteriores al
fenotipo). Pero todas son susceptibles de combatirse hasta cierto punto y
momento: lo suficiente para lograr que el E se retrase y no curse de una manera
brusca o tan aflictiva. Desde luego, teórica y prácticamente, en el
conocimiento y la terapia del envejecimiento queda aún muchísimo por descubrir.
2. Genes humanos para ambientes extremos: el frío
La alta cultura y
la globalización que ha alcanzado la especie humana pueden estar acabando con
muchos fenotipos perfectamente adaptados a ambientes extremos y/o muy variados,
alcanzados a lo largo de los 200.000 años de vida de nuestra especie, gracias a
la selección positiva, tal y como esta quedó establecida por Darwin[4].
Tal vez, piensan algunos, esté alcanzando Homo
sapiens sapiens una fase de equilibrio evolutivo. Por eso resulta
interesante examinar ciertas adaptaciones extremas, antes de que desaparezcan
junto con las condiciones ambientales que les dieron origen. Ese es el sentido
del estudio sobre el pueblo inuit, o
esquimal, que Fumagalli y otros desarrollaron, resumiendo a su vez el estado de
la cuestión a fecha de 2015.
Las principales
diferencias genéticas que apreciaron en los esquimales de Groenlandia tenían
que ver con el metabolismo de una dieta muy rica en grasas (insaturadas), así
como en su estatura y complexión, para ofrecer la menor superficie posible
expuesta al frío. Esas, y otras adaptaciones, han tenido que ser muy rápidas
pues sabido es que América se pobló tardíamente[5],
a base de migraciones procedentes de Asia, y esas adaptaciones al frío no son
compartidas, ni por sus ancestros, ni por los indígenas americanos que poblaron
otros ambientes.
***
Desarrollando
mucho más los temas e ideas antes indicados, los autores de un amplio estudio
sobre el mundo gélido del extremo norte ruso-siberiano y del antártico,
aparecido en 2017[6], han
realizado un análisis, no solo del genoma de humanos, sino de otras cinco
especies de mamíferos (zorro ártico, caballo yakuto, mamut conservado por
congelación, oso polar y ballena de Minke o rorcual menor), procurando reflejar
el estado de la cuestión en sede de adaptación al frío extremo. Han encontrado
hasta 416 genes peculiares de dicha adaptación, compartidos cuando menos por
dos de dichas especies -no se encontró ninguno común a las seis-, lo que induce
a pensar que existan vías bioquímicas compartidas por los mamíferos para
adaptarse al frío de las regiones polares y subpolares.
Para empezar, se
encuentran especialidades adaptativas en el tamaño de los individuos (menor superficie
corporal en proporción a su volumen), en la densidad del pelo y en el grosor de
la capa de grasa subcutánea. También son importantes y reiteradas las
peculiaridades de los cilios de las células respiratorias, cosa que tiene que
ver con la baja temperatura y la muy escasa humedad del aire que tienen que
respirar. En lo que respecta a la especie humana, se resalta que, gracias a largas
migraciones, casas y vestidos, pueden
neutralizar en parte unos efectos ambientales que las demás especies no tienen
más remedio que soportar en su integridad.
Los resultados del
estudio apuntan en el sentido de una respuesta general de los mamíferos al frío
extremo, mediante la formación de proteínas peculiares o, al menos, mediante su
sobre o infra producción -según los casos-, en caso de compartirlas con otros
mamíferos. Algunos de los genes mutados más compartidos por las citadas
especies hacen referencia a la función cardiovascular (SPTBN5, KNG1, ICAM4,
DSP, etc.), cubriendo también a veces otras necesidades, como las propiedades
mecánicas de la piel; al metabolismo basal con hiperglucemia; a evitar las
pérdidas de calor; a lograr la rápida migración de los leucocitos a zonas
corporales muy expuestas (resistencia a la neumonía y otras infecciones
respiratorias); al temblor termogénico, etc. Algunas de las peculiaridades genéticas
encontradas aún no han podido conectarse debidamente con la adaptación al frío
y, en otros casos, la relación sugerida es meramente indiciaria.
En el corazón, es
significativo el aumento de su masa, así como del tamaño relativo de los
miocitos ventriculares. En el aparato respiratorio, una serie de peculiaridades
de los cilios induce a pensar que sea una adaptación al frío de la función
respiratoria. En realidad, hay toda una serie de modificaciones en el hígado y
en los pulmones que sugiere son órganos clave para la adaptación al frío
extremo. Una de las más llamativas es que, mediante el aumento del tamaño de
los pulmones y de la eficacia de la circulación interna del aire en ellos, se
respire menos veces por unidad de tiempo, evitando así que se pierda calor y
vapor de agua; pero ello es a cambio de que decrezca la protección frente a los
agentes contaminantes e infecciosos: Aquí es donde un mayor batido de los
cilios puede jugar un papel positivo.
En cuanto al
hígado, la alimentación muy rica en grasas obliga a aumentar su tamaño y el de
los hepatocitos y sus mitocondrias, incrementando la función respiratoria de
aquellos. La abundancia de grasa negra
(la que convierte con más rapidez la energía de los alimentos en calor) permite
utilizar las acilcarnitinas como fuente energética. La glucosa y los ácidos
grasos de las lipoproteínas son de muy baja densidad, y se incrementa la
secreción de bilis ácida para digerir tanta grasa. Se generaliza el tejido
adiposo negro para incrementar la
generación de pro-oxidantes en los tejidos termogénicos.
En conclusión:
Aunque no se han encontrado genes adaptativos comunes a las seis especies
estudiadas (una de ellas, extinta hace unos cinco mil años), todo induce a
pensar en mecanismos y vías bioquímicas comunes para lograr la adaptación al
frío extremo, mediante la organización peculiar del sistema cardiovascular, la
piel, el sistema inmunológico, el incremento de la producción de calor corporal
y, por supuesto, por los cambios de comportamiento.
[1]
Juan Antonio Rodríguez, Urko M. Marigorta, David A. Hughes, Nino Spataro, Elena
Bosch & Arcadi Navarro, Antagonistic
pleiotropy and mutation accumulation influence human senescence and disease, Nature
Ecology & Evolution (Supplementary information), Vol 1, Article 0055, 2017,
pp. 1-44.
[2] Tabla 1,
página 3 del artículo citado en la nota anterior.
[3]
Carlos López-Otín, María A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano & Guido
Kroomer, The hallmarks of aging, Cell
153, June 6, 2013, pp. 1194-1217.
[4]
Para este apartado del capítulo véanse: Matteo Fumagalli & Luca Pagani, Genes humanos para ambientes extremos, Investigación
y Ciencia, Junio 2017, Nº 489; Matteo
Fumagalli, Ida Moltke, Niels Grarup, Fernando Racimo, Peter Bjerregaard, Marit
E. Jørgensen,
Thorfinn S. Korneliussen, Pascale Gerbault, Line Skotte, Allan Linneberg,
Cramer Christensen, Ivan Brandslund, Torben Jørgensen, Emilia Huerta-Sánchez,
Erik B. Schmidt, Oluf Pedersen, Torben Hansen, Anders Albrechtsen & Rasmus
Nielsen, Greenlandic Inuit show genetic
signatures of diet and climate adaptation, Science, 5 June 2015.
[5]
En diversas oleadas, dicho poblamiento se realizó entre 35.000 y 15.000 años
atrás, aproximadamente.
[6]
Nikolai S. Yudin, Denis M. Larkin & Elena V. Ignatieva, A compendium and functional characterization
of mammalian genes involved in adaptation to Arctic or Antarctic environments, BMC
Genetics, Volume 18, Supplement 1:111, published: 28 December 2017.
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