A vueltas con la
Genética. Entrega nº 8
Por Federico Bello
Landrove
El mundo de la Genética está en constante
evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los
avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio
tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este
blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de
aleatoriedad de las mutaciones.
1. Perspectiva genómica sobre la evolución de los HLA
El estudio de los
antígenos leucocitarios humanos (en lo sucesivo, HLA) es una de las puntas de lanza en la asimilación de
nuevos conceptos evolutivos, más allá de las rígidas construcciones
neodarwinistas, en materias tales como la rapidez con que se producen las
mutaciones, la dirigibilidad de las mismas contra los agentes invasores y la heredabilidad de los caracteres adquiridos.
Un artículo recientemente publicado[1]
ofrece una extensa exposición del estado
de la cuestión en materia de HLA. Creo que puede ser de interés para el público
interesado ofrecer un resumen del trabajo, que también contiene tarea de
investigación sobre la genética de poblaciones en relación con los HLA.
A) Introducción.
Los HLA
constituyen una de las mejores formas de establecer las relaciones de una
población con otras y con los agentes medioambientales, además de una manera
privilegiada de analizar la Evolución desde dos puntos de vista: el de la adaptación positiva (menos variedad, pero mejor adaptada) y el de la evolución balanceada (más fenotipos,
aprovechando las mutaciones neutrales). Su estudio tiene aún muchas cuestiones
pendientes, como la de determinar la antigüedad de la selección de cada
variedad genética; en este punto, los autores recogen en una tabla los
hallazgos más sólidos para cada uno de los HLA frecuentes.
B) Rapidez evolutiva y rigor selectivo.
Sin perjuicio de
la relevancia para la variedad de HLA de la selección balanceada (es decir, de
la conservación de mutaciones neutrales, por la utilidad que pudieren reportar
en el futuro), parece claro que los genes que codifican para los HLA están
entre los más fuertemente seleccionados por sus efectos positivos. En
particular, la selección y consiguiente eliminación de mutaciones deletéreas se
aprecia en los genes establecidos en el complejo
de mayor histocompatibilidad (HMC) existente en el brazo corto de nuestro
cromosoma 6. Gracias a esta selección y conservación rigurosas, la evolución en
materia de HLA es muy rápida para lo que son los parámetros de la Evolución
general: un HLA de dos mil años de existencia ya se considera antiguo para
nuestra especie. Ello es debido a que los HLA están en constante cambio para
adaptarse y responder a los nuevos infectantes, cambiando así permanentemente
la existencia y la frecuencia de los alelos.
C) Una primera tensión: rigor selectivo
frente a frecuencia de errores por autoinmunización.
Si tanto rigor
selectivo existe en materia de HLA, sería de esperar una mínima presencia de errores genéticos. Sin embargo, cada vez
se descubren más tipos y casos de autoinmunidad, incluso causantes de
enfermedades graves. ¿Qué explicación podemos hallar para semejante paradoja?
Los autores del trabajo que resumimos aventuran dos: 1ª. La pleiotropía
positiva, es decir, que produzca en general mayores ventajas el
mantenimiento del error, que no la supresión o barrido de los genes en que se
haya producido. 2ª. A mayor rigurosidad
del barrido de mutaciones deletéreas, mayor riesgo de que dicho barrido se
lleve por delante alelos favorables positivos, y viceversa: la protección a
ultranza de variantes positivas puede blindar
a las negativas ligadas funcional o espacialmente a ellas. Es lo que se
conoce con el nombre de hitchhicking,
que, en el caso de los genes que codifican para HLA, resulta especialmente
riguroso.
D) Una segunda tensión: pocos y
positivos, frente a muchos y con previsión de futuro.
La diversificación
de la población por los alelos de HLA se debate -como dije en el apartado A-
entre dos criterios opuestos: el de una menor diferenciación (pocos fenotipos),
por la severa selección positiva, y el de una mayor variedad (muchos fenotipos),
para hacer frente con rapidez a las múltiples enfermedades que puedan presentarse. Ambos métodos de adaptación
inmunitaria se entremezclan y armonizan, aunque no pueda olvidarse que, cuando
hablamos de poblaciones humanas, los resultados pueden verse alterados por una
cifra relativamente poco numerosa de individuos (fenómenos de deriva génica y de cuello de botella, bien conocidos en genética de poblaciones), lo que
modifica las expectativas puramente selectivas.
E) Coincidencia de HLA y progenie o
parecido racial.
Hoy por hoy,
compartir los mismos HLA sigue siendo uno de los criterios más sólidos para
aseverar la misma progenie y el parecido racial de unos grupos humanos con
otros. Con todo, no puede olvidarse la gran importancia de la hibridación, que puede suponer una muy
notable excepción para criterios rígidos de pertenencia a un grupo genético; un
fenómeno que, a nivel individual, suele resultar evolutivamente favorable y
para el que la actual globalización facilita
grandes oportunidades, hasta ahora impensables. Pero no incurramos en el error
histórico de pensar en la hibridación como una realidad infrecuente hasta hace
poco: La mezcolanza genética se ha
llegado a rastrear entre los modernos humanos con los neandertales y
denisovanos, en la medida en que entre ellos y nosotros no llegara a producirse
la barrera reproductiva de la especiación.
F) Insuficiencia de una visión
estrictamente genómica.
Los autores de
este artículo insisten en que, como en cualquier otra cuestión genética, la
producción de los HLA no es solo un producto de la estructura de los genes,
sino de su expresión. De aquí, destacan la necesidad de estudiar el transcriptoma, o ARN mensajero, un tema
que para los HLA está totalmente en mantillas.
G) En conclusión.
Para concluir, debe
recogerse la importancia que en la variabilidad de los HLA tiene la presión del
ambiente (enfermedades o invasiones de proteínas ajenas dañinas), además de los
factores de la globalización y de los de la progenie de cada población. Y, así
mismo, insistir en el riesgo de una selección positiva tan fuerte como la de
los HLA como probable causa de numerosas mutaciones deletéreas, no eliminadas
por efecto de la selección ligada (hitchhicking).
2. Nuevos acercamientos a la epigenética: aves y escolares
2.1.
Sobre la epigenética en aves:
herencia transgeneracional y domesticación.
Un reciente trabajo nos acerca al fascinante y discutido tema
de la heredabilidad de los caracteres epigenéticos
en un ámbito animal hasta ahora poco abordado, cual es el de las aves[2].
Esta escasa atención no tiene razón de ser, entre otras cosas, porque el clado
aviar presenta notables diferencias con los mamíferos a este respecto, como la
de que no haya -que se sepa, hasta ahora- impronta genómica, o el de que,
siendo la reproducción por huevos, el medio ambiente puede afectar a la
descendencia sin hacerlo a la madre. En cualquier caso, tales diferencias no
alteran el punto de vista de que, para que pueda hablarse de herencia
transgeneracional, el carácter habrá de transmitirse hasta la tercera
generación (G3), tratándose de herencia materna, o hasta la segunda (G2), si es
paterna.
Los estudios sobre
epigenética en aves parecen confirmar que los factores estresantes
transmisibles por vía hereditaria son similares a los de otros animales. Dichos
estudios se han llevado a cabo en gallinas, pinzones, paros, gorriones y
codornices -en Coturnix japonica está
avanzado el reconocimiento experimental de la herencia epigenética
transgeneracional-. Si acaso, como algo que podría ser peculiar, parece que en
aves es más frecuente este tipo de herencia por la vía paterna.
La transmisión de
la herencia epigenética transgeneracional (en lo sucesivo, HET) puede ya
producirse a través del huevo y de su entorno, pero también en los primeros estadios
de la vida del polluelo. La conducta
es afectada a través de la producción y transmisión de hormonas, como la
serotonina y la dopamina, y se plasma en algunas curiosas costumbres, como la
del picoteo de las plumas ajenas, que puede llegar hasta el canibalismo.
Las aves también
tienen -como los mamíferos- dos periodos liminares de supresión y
reprogramación de la metilación del ADN, aunque los momentos no coinciden
exactamente con los de los mamíferos. Sin embargo, no parece que esa
reprogramación suponga ningún obstáculo para que la HET pase de las células
seminales de los padres a los tejidos embrionarios de los hijos. De todos
modos, también en las aves surgen las dificultades habituales a la hora de
valorar los hallazgos hereditarios, como la probable confusión de lo genético
con lo epigenético, o las diferencias epigenéticas que pueden existir entre los
individuos salvajes y los domesticados. Pero los experimentos con aves, a estos
efectos, tienen ventajas comparativas con los de mamíferos, debidas a la forma
de reproducción (ovípara), la menos limitada producción de embriones y la mayor
rapidez con que las aves suelen desarrollarse hasta llegar al estado adulto.
Para concluir: Se
impone en años venideros una mayor atención a la epigenética de las aves en
materias tales, como la reprogramación de la metilación, las relaciones
genética-epigenética, la influencia del medio ambiente y la incidencia
epigenética en el fenotipo.
2.2.
Epigenética y domesticación temprana
en los gallos salvajes.
Se ha llevado a cabo recientemente en Suecia una experimentación
con gallos salvajes (Gallus gallus),
a lo largo de cinco generaciones sucesivas de los mismos, seleccionándolos por
su mayor aptitud para domesticarse y aceptar la presencia y el contacto con
humanos[3].
Al cabo de ese lapso generacional, se ha examinado todo el genoma de dichos
animales y se han constatado alteraciones muy significativas respecto del
estado primitivo de metilación del ADN, por lo menos, en veintidós ventanas del genoma, las cuales tienen
que ver con la regulación de vías metabólicas en el hipotálamo.
Los resultados
parecen confirmar estudios anteriores acerca de otros animales domesticados o
domésticos, que ponen de manifiesto importantes alteraciones fenotípicas y de
conducta en zorros plateados, paros, gallinas Leghorn, etc., las cuales han resultado transmisibles por vía
germinal. En trabajos previos también se ha constatado que la domesticación
pone en marcha una serie de rápidos cambios en el córtex frontal, el
tamaño, el metabolismo y el comportamiento social de los animales. En este
aspecto del tiempo, no olvidemos que, entre el gallo salvaje y las gallinas
actuales no han pasado más de ocho mil años, como máximo.
Una llamativa
constatación del estudio experimental que estoy resumiendo ha sido la notable
diferencia de metilación entre los machos y las hembras seleccionados para la
prueba, tanto en los cromosomas sexuales como en los autosomas. Los machos
presentaban una mayor metilación, y tampoco había coincidencia entre los sexos
en muchos de los genes metilados.
La línea de
investigación abierta por este trabajo -selección por el comportamiento más pacífico- completa la de otros análogos,
en que la selección buscaba algún objetivo económico, como la mayor producción
de carne o de huevos. Su eficacia práctica consiste en acelerar por métodos
científicos la selección genética/epigenética que los cuidadores de gallinas
vienen haciendo con similares objetivos. Naturalmente, los autores persiguen
avances teóricos que, además de al progreso científico, pueden contribuir a la
tecnología y al mejor trato animal en las explotaciones aviares.
2.3.
Estrés educativo y epigenética de los
niños.
Existe ya un grande y discutido cuerpo de doctrina acerca de
los efectos de un ambiente estresante sobre
el aprendizaje, pero poco se ha estudiado sobre el probable efecto epigenético
de dicho estrés educativo sobre los niños (en sentido cronológico amplio) que
lo experimentan. A nadie se le puede ocultar la importancia de dicho estudio, a
la hora de juzgar los sistemas educativos y familiares basados en un alto nivel
de presión sobre el menor y, a veces, hasta de violencia. Si se llegase a
probar una correlación epigenética con sistemas educativos estresantes o
extremos, podrían extraerse conclusiones sustanciales, no solo para juzgar
científicamente tales sistemas, sino para constatar la incidencia de posibles
efectos negativos sobre quienes los sufren, incluso proyectándose sobre su edad
adulta y en su descendencia.
Los autores del
muy interesante y práctico estudio que resumo[4]
salen al paso de métodos tipo la letra
con sangre entra, desde su conocimiento y experiencia interdisciplinar en
Chile -como, por desgracia, podría citarse casi cualquier otro país-, y no
ocultan su convencimiento de que eso -cambios epigenéticos deletéreos
producidos por educación estresante de los niños- es precisamente lo que puede
suceder en humanos, a partir de estudios hormonales en estos y de analogía con la
metilación del ADN en roedores estresados. De cualquier forma, todo estrés en
las primeras etapas de la vida tiene una repercusión epigenética negativa y no
ven ningún sentido a que constituya una excepción el que padecen los niños en
el aula (generado por maestros, compañeros, cuidadores, etc.), tantas veces
ligado al que sufren en la familia (por la vía de padres, hermanos mayores,
parientes adultos, etc.) y en la sociedad (por ejemplo, ante una lampante
pobreza de medios materiales y de cultura).
El estrés académico no solo perjudica el aprendizaje,
sino que daña la conducta en general y se proyecta sobre la edad adulta de los
niños sufrientes. Pero los autores han de reconocer que la falta de estudios
experimentales -muchas veces, casi imposibles de realizar- impide entrar en
algo más que generalidades por analogía con otras especies. Lo más avanzado,
hasta ahora, ha sido la medición de los niveles de algunas hormonas decisivas
en el comportamiento (corticosterona, dopamina, glucocorticoides en general), o
los estudios que relacionan el estrés escolar con el trastorno depresivo, con
las tendencias suicidas[5]
o con la delincuencia juvenil (por no aludir a la provocación de bullying en la propia escuela), así como
potenciando psicosis y autismo. Sin embargo, pese a las dificultades, se impone
analizar los aspectos epigenéticos del estrés escolar, cuando menos, porque las
marcas epigenéticas tienen una cierta reversibilidad y, por tanto, una
intervención a nivel multidisciplinar (médica, farmacológica, psicológica,
etc.) puede constituir un tratamiento adecuado y relativamente exitoso.
Los autores del
artículo que resumo sostienen que una educación estresante, competitiva y
violenta no sirve ni siquiera para sus objetivos inmediatos, pues dificulta la
memoria y el aprendizaje. Es obligado realizar un estudio coordinado mediante
la pedagogía, unida a otras ciencias (incluso la Genética), para convencer a
educadores y políticos de los daños obvios que un sistema de enseñanza
estresante causa en los niños y adolescentes, manteniendo tal efecto negativo
de por vida y trasladándolo a las siguientes generaciones.
[1]
Diogo Meyer, Víctor R.C. Aguiar, Bárbara D. Bitarello, Débora Y.C. Brandt &
Kelly Nunes, A genomic perspective on HLA
mutation, Inmunogenetics, 2018, 70(1), 5-27.
[2]
Carlos Guerrero-Bosagna,
Mireille Morisson, Laurence Liaubet, T. Bas Rodenburg, Elske N. de Haas, Ľubor
Košťál and Frédérique Pitel, Transgenerational
epigenetic inheritance in birds, Environ Epigenet. 2018 Apr; 4(2): dvy008.
[3]
Johan Bélteky, Beatrix Agnvall, Lejla Bektic, Andrey Höglund, Per Jensen and
Carlos Guerrero-Bosagna,
Epigenetics and early domestication: differences in hypothalamic DNA
methylation between red junglefowl divergently selected for high or low fear of
humans, Genetics Selection Evolution2018, 50:13, PMC5880090,
Published: 2 April 2018.
[4]
Daniel Frías-Laserre, Cristian A. Villagrá and Carlos Guerrero-Bosagna, Stress in the educational system as a
potential source of epigenetic influences on children’s development and
behavior, Frontiers in Behavioral Neuroscience, 2018, 12:143, published: 13
july 2018.
[5]
Es insoslayable reconocer la conexión del estrés académico severo con las
tendencias suicidas, sobre todo, en adolescentes. En Finlandia (país que pasa
por ser un modelo en educación) no menos del 10% de los alumnos en la
adolescencia reconocen haber experimentado dichas tendencias. En los Estados
Unidos (país con buena educación en general, pero con violencia frecuente en
las aulas), la cifra análoga llega casi al 20%. Ignoro si hay datos sobre el
particular para el caso de España.
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