A vueltas con la
Genética. Entrega nº 7 : Notas sobre el autismo[1]
Por Federico Bello
Landrove
El mundo de la Genética está en constante
evolución. Esta serie de ensayos pretende ser una aproximación a algunos de los
avances y descubrimientos científicos más recientes en la materia. Al propio
tiempo, puede suponer una actualización del trabajo general presentado en este
blog, bajo el título de Lamarck y Darwin se unen: Revisión general de la doctrina en materia de
aleatoriedad de las mutaciones.
1. Genética y epigenética del autismo. Estado de la cuestión
Aún contando con
los avances más recientes, resulta sorprendente la disparidad de los
investigadores en cuestiones esenciales para la valoración genética del autismo
y, tal vez, de los trastornos neurológicos asociados, de los que aquel es mascarón de proa, habida cuenta de su
numerosa incidencia en la sociedad actual[2].
Es posible que se preste a confusión el mismo punto de partida: se sostiene que
no existe una realidad unitaria, llamada autismo, sino todo un espectro de trastornos autistas, de
fronteras imprecisas y dudosa diferenciación. En cualquier caso, el autismo
tiene una indudable base genética y epigenética; son las matizaciones y
precisiones las que están alejadas, por ahora, de una exactitud científica suficiente.
Repasemos algunas cuestiones de importancia en la relación Genética – autismo.
A) Frecuencia de las mutaciones de novo. Es generalmente admitido que el
nivel de mutaciones de novo que
experimentan los genes relacionados con el autismo resulta muy superior a lo
habitual para el conjunto del genoma[3]:
Se manejan proporciones como las de un 15% de mutaciones de novo sobre el conjunto de las mutaciones, o la de que dichas
mutaciones no heredadas son como el doble de las que experimentan los no
autistas. Aun dando todo eso por bueno, faltarían mayores precisiones sobre el
momento y la causa de dichas mutaciones. Mientras no se tengan sólidas
referencias al respecto, siempre habrá estudiosos incrédulos, que opinen que muchas mutaciones de novo son, en realidad, fruto de herencia encubierta[4].
El mosaicismo, del que trataré en el apartado 2 de esta entrega puede
contribuir a fomentar el citado encubrimiento.
Es
interesante constatar que, según un estudio realizado sobre una muestra de 768
niños autistas por investigadores de la Harvard
Medical School y el Mass General Hospital,
los supuestos de autismo imputables a mutaciones de novo son más severos que los derivados de la herencia[5].
B) Herencia y medio ambiente. Uno de los puntos de relativa
discrepancia es el de perfilar estadística y genéticamente la respectiva
incidencia en el autismo de la herencia y de las características del medio; no
basta, a efectos científicos, con reconocer al autismo una etiología variada,
con componentes genéticos básicos y otros relacionados con el medio -que, a su
vez, puede condicionar las marcas epigenéticas-. Como muestra de la dependencia
genética, se ha hecho referencia a la coincidencia del autismo en gemelos
monocigóticos (nivel del 60%), o de hermanos en general (no más de un, mucho
más modesto, 8%). Es también un signo de origen hereditario del autismo su comorbilidad con otros trastornos, tales
como la fenilcetonuria, cromosoma X frágil, esclerosis tuberosa,
neurofibromatosis y síndromes de Asperger y de Timothy. A la repetición de
casos de autismo en familia, se añade la relevancia de la edad de los padres al
concebir al sujeto: La mayor frecuencia de autistas en caso de padres mayores parece orientar hacia un origen
genético o epigenético del trastorno, transmitido por herencia.
C) Implicación genética en el autismo. Las muestras, cada vez más
numerosas (como la famosa Simon Simplex
Collection, sobre unas 2.600 familias norteamericanas afectadas por el
autismo), así como la gran facilidad contemporánea para analizar la totalidad
del genoma, facilitan la búsqueda y localización de genes, loci o regiones cromosómicas presuntamente relacionadas con el
autismo. Supuesto que el 1% de la población puede padecer autismo y que el
genoma humano tiene unos 25.000 genes activos, la simple estadística indica que
entre 250 y 500 genes pueden tener que ver con el trastorno autista, de los
cuales, hasta 2014, se habían localizado unos 150[6].
Quiere decirse que aún hay trabajo por delante, aunque solo se trate de genes
individuales; pero el hecho es que el autismo supone habitualmente la acción
conjunta y coordinada de diversos genes. Surgen preguntas tan básicas como la
que sigue, todavía no contestada con precisión por los especialistas: ¿Es el
autismo individual fruto de muchos genes, o solo de unos pocos?
Se ha
asociado el autismo con un exceso de la proteína PKA, debido a un estado
epigenético permanente on del gen
UBE3A[7].
Entre el 10 y el 40% de los casos de autismo de conectan con mutaciones del gen
HOX1A: lo destaca un artículo, que constituye una revisión general de la doctrina científica, a la altura de 2015[8],
el cual también enumera, además de otros genes involucrados, diversas regiones
cromosómicas abundantes en genes relacionados con el autismo, tales como 2q, 3q25-q27, 3p25, 6q14-q21, 7q31-q36, 13q,
15q11-q13, 16p y 17q11-q21, Xp, Xq, entre
otras varias.
También
se ha hecho referencia a la importancia de la epigenética, por la vía de la
impronta genómica, en genes tales como los integrantes de clusters de genes codificantes del receptor GABA (ácido
gamma-amino-butírico), así como los responsables de la deficiencia de la enzima
deshidrogenasa del ácido succínico, que
metaboliza en ácido gamma-amino-butírico a ácido succínico[9].
En conjunto,
se han localizado -como antes decía- unos ciento cincuenta genes relacionados
muy probablemente con el autismo, siendo la mayoría expresados en el cerebro y
el resto del sistema nervioso (genes de neuroplasticidad). Los diez más
frecuentemente afectados son: CDH8, DYRK1A, GRIN2B, KATNAL2, RIMS1, SCN2A,
POGZ, ADNP, ARID1B y TRB1[10].
2. Autismo y mutaciones en mosaico
El mosaicismo es
conocido de antiguo, como una forma de aparición de mutaciones en los mismos
genes, pero no en todas las células de la misma clase o tejido, de modo que su
genoma no es exactamente igual. Las mutaciones en mosaico se presentan en
diversas enfermedades, como el cáncer, y presentan una menor transmisión
hereditaria, pues es más difícil que casualmente pasen a las células seminales[11].
La detección de mosaicismo en el cerebro supuso una señal de alarma científica,
dada la gran duración de las neuronas (que hacía casi imposible la reversión
del mosaicismo por mitosis, frecuente en otros tejidos) y el riesgo que ello
podía suponer, de enfermedades neurológicas,
como puede ser el caso del autismo[12].
A su vez, el estudio más profundo de las mutaciones en mosaico permitió
acreditar que eran relativamente frecuentes en humanos (tal vez, un 4% del
total), así como evidenciar el riesgo de confundir dichas mutaciones,
transmitidas por los padres, con mutaciones de
novo en los hijos (dado que no en todas las células de los progenitores se
evidencia el mosaicismo)[13].
Simultáneamente, se estudiaban las variadísimas formas, extensión y efectos del
mosaicismo, en particular, por alteraciones cromosómicas y por cambios
epigenéticos, ligados al medio ambiente y susceptibles de ser heredados[14].
Finalmente, el trabajo
que produjo gran impacto en el tema de las relaciones del autismo con las
mutaciones en mosaico apareció en septiembre de 2016[15].
En él se reconocía la notable relevancia proporcional de los casos de autismo
debidos a mutaciones en mosaico heredadas de los padres: un 5,5% del total de
casos estudiados, y un 33% de casos de desarrollo del desorden autista del
total de casos de mosaicismo heredados. Los autores llegaban a reconocer hasta
107 genes cuya mutación en mosaico podía desarrollar autismo. No obstante ello,
aceptaban sin vacilar la importancia de las mutaciones de novo (generalmente producidas durante el desarrollo
embrionario), es decir, del autismo no heredado.
3. Autismo y otros trastornos en comorbilidad
No siempre se conocen los motivos por los que el autismo
puede/suele cursar en unión de otros trastornos, generalmente del tipo
denominado ND (Neurological Disorders).
En el punto 1 B) de este ensayo, se ha aludido a la relación autista con
fenilcetonuria, cromosoma X frágil, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis y
síndromes de Asperger y Timothy. En ocasiones -como sucede con el Asperger-,
las fronteras con el espectro autista no están bien definidas -a veces, ni
siquiera reconocidas-. En otras, es impresionante la coincidencia de supuestos,
como es el caso de la esclerosis tuberosa, que es cien veces más frecuente en
niños autistas que en quienes no padecen autismo.
La forma más
sencilla de explicar la comorbilidad sería a través de los mismos genes, o de
otros asociados o adyacentes. Ateniéndose a la coincidencia de regiones
cromosómicas, se ha comprobado[16]
acercamientos del autismo a trastornos del lenguaje (cromosoma 7), a los
síndromes de Angelmann y de Prader-Willi (cromosoma 15), al síndrome de Rett
(también cromosoma 15), a la esclerosis tuberosa (cromosoma 16), a la
galactosemia y el trastorno obsesivo-compulsivo (cromosoma 17), al síndrome del
cromosoma X frágil y, nuevamente, al síndrome de Rett (cromosoma X).
4. Autismo y microbiota intestinal
Una de tantas
sorpresas como viene dando recientemente la microbiota intestinal (a la que ya
se la considera respetuosamente dentro de un complejo intestino-cerebro) es la de que pueda influir en la
aparición o modulación, no solo del autismo, sino de otros trastornos neurológicos.
El artículo que parece decisivo para abrir el campo a nuevas investigaciones
fue publicado a finales de 2013[17],
tras amplios experimentos realizados con ratones.
Apenas tres años y
medio después, una investigadora española, en trabajo de Fin de Grado en
Farmacia[18], ha
podido sentar al respecto las siguientes conclusiones:
“El autismo está estrechamente asociado con un microbioma intestinal
diferente, caracterizado por una riqueza y diversidad menores, así como una
composición y una estructura microbiana alteradas. Existen varios estudios que
revelan la composición del microbioma intestinal en niños autistas; el dato más
significativo es la baja abundancia de los géneros Prevotella, Coprococcus y Veillonellaceae en niños autistas comparado
con niños neurotípicos. Estos cambios microbianos están más relacionados con la
presencia de síntomas autistas que con síntomas gastrointestinales graves. Aún
así, no existe una composición microbiana común en niños que sufren este tipo
de trastornos. Estas discrepancias podrían estar justificadas por varios
factores como la heterogeneidad de las cohortes estudiadas, la historia
clínica, el estilo de vida, el tipo de dieta y la exposición a xenobióticos.
“También se muestran evidencias de que el tipo dieta materna puede
influir directamente sobre el desarrollo de trastornos del desarrollo
neurológico en la descendencia. Más concretamente, una dieta rica en grasa
suministrada a ratones hembra dio lugar a progenitores con disbiosis microbiana
y comportamientos sociales alterados. Este tipo de ensayo serviría como primer
paso para aplicarse clínicamente en humanos y demostrar esta asociación.
“En cuanto al tratamiento, el autismo no se caracteriza por la
existencia de medicamentos que sean capaces de curar el TEA (trastornos del
espectro autista) ni tratar los síntomas principales de este. Se ha visto que
el uso de probióticos como L. reuteri
en ratones con síntomas de TEA, puede reemplazar microorganismos ausentes y
revertir ciertos comportamientos asociales que se dan en autismo. La aplicación
de este tratamiento en ensayos en seres humanos puede conducir a nuevas formas
de tratar los problemas fisiológicos y de comportamiento asociados a autismo.”
5.
Autismo y sexo
Es un lugar común, conocido de bastante tiempo atrás, que el autismo es
mucho más frecuente en hombres que en mujeres. También lo es que las madres lo
transmiten con harta mayor frecuencia que los padres. Como cifras aproximadas,
se sostiene que hay cuatro veces más autistas masculinos que femeninos[19],
así como que el autismo se transmite por vía materna tres veces más que por la
paterna[20].
Sorprendentemente, no se ha llegado aún a encontrar una causa (o causas)
precisa e indiscutida para tan relevante fenómeno que, por otra parte, no es
exclusivo del autismo, sino que lo comparte con numerosas enfermedades o desórdenes de tipo neurológico[21].
La cosa resulta tanto más intrigante, cuanto que las mujeres presentan entre
dos y tres veces más mutaciones potencialmente generadoras de autismo que los
hombres. Tal vez por ello, cuando desarrollan autismo, su severidad suele ser
mayor[22].
Pues bien, hoy por hoy no existe una base suficiente para explicar la
influencia del sexo en el autismo, para lo cual sería esencial determinar con
seguridad y precisión los loci del
genoma que presenten una mayor especificidad por razón del sexo, así como
determinar los mecanismos de susceptibilidad sexual al autismo[23].
Las explicaciones, bastante impresionistas
todavía, a la relevancia del sexo en la transmisión y susceptibilidad al
autismo pasan, ante todo, por señalar una importancia especial de los
cromosomas sexuales que, como es sabido, suponen una diferencia de dotación
entre los hombres (un cromosoma X y un cromosoma Y) y las mujeres (dos
cromosomas X)[24]. Es
cierto que el cromosoma X presenta un número comparativamente alto de genes y loci de posible relevancia autista, así
como de genes improntados; pero en cambio, el cromosoma Y parece casi deleznable
a estos efectos. Tampoco puede olvidarse que la improntación global de un
cromosoma X en las mujeres limita mucho la relevancia de la diferente dotación
cromosómica entre los sexos.
Sin descartar la incidencia especial de los cromosomas sexuales, las dos
grandes interpretaciones que se reparten, por ahora, el favor doctrinal son la
del modelo de protección femenina (female
protective model)[25]
y la de la hiper masculinización de los varones autistas (extreme male brain hypothesis)[26].
A) Female protective model. Es poco más que una romántica impresión, que apenas da
respuestas a las causas, requisitos y formas por las cuales las mujeres
tendrían una superprotección extra genética, frente al autismo y otros numerosos
trastornos neurológicos. Lo cierto es que alguna magia femenina ha de existir para que, sufriendo las mujeres muchas
más mutaciones favorables al autismo (entre dos y tres veces más que los
hombres), y transmitiendo el autismo a su descendencia tres veces más que los
varones, ellas experimenten el trastorno autista unas diez veces menos (autismo
moderado), o cuatro veces menos (autismo severo). Lógicamente, se ha recurrido
a una respuesta hormonal, como veremos al tratar de la hiper masculinización,
pero también se acude a una explicación psicológica y sociológica, que
podríamos sintetizar así: los síntomas más obvios de autismo (como la
instauración de rutinas repetitivas y obsesivas) se difumina bastante en las
mujeres, al ser sus rutinas más variadas que las de los hombres; la falta de
empatía y sociabilidad se palía en las hembras (al menos, de manera inicial y
aparente) por su mayor capacidad de verbalización y emotividad; los aspectos
más conflictivos del autismo (agresividad, violencia sobre los objetos) aparece
menos intensa en las mujeres (su autismo, diríamos, es menos conflictivo).
Dicho sea todo esto, pensando en los casos de autismo moderado, pues el autismo
severo (proporcionalmente mayor entre mujeres que entre hombres) malamente
podrá enmascararse con ninguno de los paliativos antes indicados.
B) Extreme male brain hypothesis. Tanto la biología comparada (monos) como la anatomía del
cerebro (en especial, la amígdala), evidencian diferentes tamaños y prontitud
de desarrollo embrionario, según los sexos de humanos. También se juzga innata
la tendencia de las hembras (monos, humanos) a la empatía por medio de
emociones y sentimientos, frente a la de los machos, mediante reglas y
sistematizaciones (predisposición
evidente a rutinas autistas). Así, el hombre autista sería una especie de individuo
con muchas cualidades masculinas super desarrolladas, hasta términos
enfermizos. La causa que, hasta ahora, tiene más prueba es la de un exceso de
testosterona en fase fetal (o, incluso, neonatal), que potencia los rasgos
masculinos propios de esa hormona.
En el estado actual de la cuestión, teorías genéticas, hormonales,
psicológicas o sociológicas no pueden considerarse recíprocamente excluyentes[27],
siendo aconsejable por ello estudiar el autismo desde una acción
interdisciplinar, psicológica, bioquímica y genética.
[1] Esta entrega atrasada estaba lista para incluirse en el blog en abril de 2018,
incluyéndose ahora (noviembre de 2018), sin retoque alguno, ya que será
complementada próximamente con la Entrega nº 12, también dedicada al autismo,
de manera monográfica.
[2] Suele aludirse a un 1% de la población
mundial como la proporción media aproximada de autistas. Para España, en 2010,
se barajaba la cifra, más precisa y modesta, de 6,6 casos por cada mil
habitantes: M. Belinchón Carmona, L. Boada Muñoz, E. García de Andrés, J.
Fuentes Biggi & M. Posada de la Paz, Evolución de los estudios sobre
autismo en España: publicaciones y redes de coautoría entre 1974 y 2007, Psicothema, 2010, volumen 22, nº 2,
242-249.
[3]
Así, A): “w.w.w. Autism speaks”, Study links harmful de novo gene mutations
to more-severe autism, November 04, 2014. B): L.J. Rudy, New mutations:
Genetic autism is not always inherited,
About autism with Lisa Jo Rudy, August 03, 2016. C): M. Ronemus, I.
Iossifov, D. Levy & Michael Wigler, The role of de novo mutations in the
genetics of autism spectrum disorders, Nature
Reviews/Genetics, Volume 15, February 2014, 133-141.
[4] Lo que aceptan como posible M. Ronemus et alt., The role of de novo
mutations…, citado en nota 2.
[5] EB Robinson, KE Samocha, JA Kosmicki, L
McGrath, BM Neale, RH Perlis & MJ Daly, Autism spectrum disorder
severity reflects the contribution of de
novo and familial influences, Proc
Ntl Acad Sci USA, 2014 Oct 21; 111(42): 15.161-15.165.
[7]
University of North Carolina Health Care
System, How single mutation causes autism, ScienceDaily, August 6, 2015, resume el artículo de: J.J. Yi, J.
Berrios, J.M. Newbern, W.D. Snider, B.D. Philpot, K.M. Hahn & M.J. Zylka, An
autism-linked mutation disables phosphorylation control of UBE3A, Cell 2015.06.045.
[8]
O. Cala Hernández, D. Licourt Otero
& N. Cabrera Rodríguez, Autismo: un acercamiento hacia el diagnóstico y
la genética, Revista de Ciencias
Médicas de Pinar del Río, vol. 19, nº 1, ene.-feb. 2015 (artículo de
revisión de 17 páginas).
[9]
D. Quintana Hernández & P.A. Lantigua Cruz, Epigenética y trastornos del
espectro autista, Rev. Hosp.
Psiquiátrico de La Habana, 2013, 10(1).
[11] Véase W.D. Foulkes & F.X. Real, Many
mosaic mutations, Current Oncology,
volume 20, number 2, April 2013, 85-87.
[13] A): I.M. Campbell et alt. (27 más), Parental somatic mosaicism is underrecognized
and influences recurrence risk of genomic disorders, The American Journal of Human Genetics; 2014 Aug 7; 95(2): 173-182.
B): R. Acuna-Hidalgo, T. Bo, M.P.
Kwint, M. van der Vorsch, M. Pinelli, J.A. Veltman, A. Hoischen, L.E. Vissers,
C. Glissen, Post-zygotic point
mutations are an underrecognized source of novel genomic variation, The American Journal of Human Genetics, 2015
Jul 2; 97(1), 67-74.
[14]
H. Chial, Somatic mosaicism and chromosomal disorders, Nature Education (2008), 1(1):69.
[15]
D. Freed & J. Pevsner, The contribution of mosaic variants to autism
spectrum disorder, PLOS Genet. 2016
Sep; 12(9): e1006245. Se hizo eco, casi inmediatamente, L.M. Zahn, Mosaic
mutations in autism, Science, 14
Oct 2016, 193-194.
[17]
E.Y. Hsiao, S.W. McBride, S. Hsien, G. Sharon, E.R. Hyde, T. McCue, J.A.
Codelli, J. Chow, S.E. Reisman, J.F. Petrosino, P.H. Patterson & S.M.
Mazmanian, Microbiota modulate behavioral and psychological abnormalities
associated with neurodevelopmental disorders, Cell, volume 155, issue 7, 19 December 2013, 1451-1463.
[18]
Irene Sáiz Bueno, Relación entre la microbiota intestinal y el autismo,
Facultad de Farmacia, Universidad Complutense, Trabajo de Fin de Grado, Junio
2017 (accesible por Internet). Las conclusiones, en páginas 17-18.
[19]
O. Cala Hernández et alt., Autismo:
un acercamiento…, cit. en nota 6. Véase también: R.M. Hiller, R.L. Young
& N. Weber, Sex differences in autism spectrum disorder based on DSM-5
criteria: Evidence from clinician and teacher reporting, Journal of Abnormal Child Psychology;
November 2014, Vol. 42, issue 8: 1381-1393. En este último artículo se señala
que la proporción entre sexos se dispara hasta 10:1 cuando el autismo no supone
afectación cerebral importante.
[20]
S. Jacquemont, BP Coe, M Hersch, MH
Duyzend, N Krumm, S Bergmann, JS Beckmann, JA Rosenfeld & EE Eichler, A
higher mutational burden in females supports a “Female Protective Model” in
neurodevelopmental disorders, The
American Journal of Human Genetics, 94, March 6, 2014, 415-425.
[21]
La proporción de afectados entre hombres
y mujeres es, respectivamente, de 11:1 en síndrome de Asperger, 5:1 en el de
Tourette, 2:1 en dislexia y trastornos de lectura, 10:1 en trastornos de
conducta en adultos y de 2:1 a 4:1 (según investigaciones) en TDAH (trastorno
de déficit de atención e hiperactividad). Véase S. Baron-Cohen, MV Lombardo, B
Auyeung, E Ashwin, B Chakrabarti & R Knickmeyer, Why are autism spectrum
conditions more prevalent in males?, PLoS
Biology, June 2011, volume 9, issue 6, e1001081.
[22] Para estas dos últimas afirmaciones, véase S.
Baron-Cohen et alt., Why are
autism…?, cit. en nota 20.
[23] Estado de la cuestión, en M. Ronemus et alt., The role of the novo mutations…, citado en la
nota 2.
[25] Véase S
Jacquemont et alt., A higher
mutational burden…, citado en nota 19.
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